GLUCOVANCE

MERCK SERONO

Glibenclamida
Metformina

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiab�ticos

Composici�n: Glucovance 1.25 mg/250 mg: cada comprimido recubierto contiene: Metformina Clorhidrato 250.0 mg; Glibenclamida 1.25 mg. Glucovance 2.5 mg/500 mg: cada comprimido recubierto contiene: Metformina Clorhidrato 500.0 mg; Glibenclamida 2.5 mg. Glucovance 5 mg/500 mg: cada comprimido recubierto contiene: Metformina Clorhidrato 500.0 mg; Glibenclamida 5.0 mg.
Descripci�n: Glucovance combina glibenclamida y metformina clorhidrato, 2 agentes antihiperglicemiantes con mecanismos de acci�n complementarios, para mejorar el control glic�mico en pacientes con diabetes tipo 2. Glibenclamida parece reducir la glicemia en forma aguda al estimular la liberaci�n de insulina por el p�ncreas, efecto que depende de las c�lulas beta funcionantes en los islotes pancre�ticos. El mecanismo mediante el cual glibenclamida reduce la glicemia durante la administraci�n de largo plazo a�n no se ha establecido claramente. Mediante la administraci�n cr�nica en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto reductor de la glicemia persiste, a pesar de una disminuci�n gradual en la respuesta secretoria de insulina a la droga. Efectos extrapancre�ticos pueden estar involucrados en el mecanismo de acci�n de las drogas hipoglicemiantes sulfonilureicas orales. Metformina clorhidrato es un agente antihiperglicemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la glucosa plasm�tica basal y post-prandial. Metformina clorhidrato reduce la producci�n hep�tica de glucosa, reduce la absorci�n intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captaci�n y utilizaci�n perif�rica de glucosa. Glucovance de 1.25 mg/250 mg: es un comprimido de color amarillo p�lido, en forma de c�psula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos. Glucovance de 2.5 mg/500 mg: es un comprimido de color naranja p�lido, en forma de c�psula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos. Glucovance de 5 mg/500 mg: es un comprimido de color amarillo, en forma de c�psula, de bordes biselados, biconvexo y recubierto, se presenta en envases de 30 comprimidos recubiertos.
Indicaciones: Glucovance est� indicado como terapia de segunda l�nea cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o metformina no permiten alcanzar un control glic�mico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.
Posolog�a: Consideraciones generales: la dosis de Glucovance debe ser individualizada en base a la efectividad y tolerancia y no exceder la dosis diaria m�xima recomendada de 20 mg de glibenclamida/2000 mg de metformina. Glucovance debe administrarse con las comidas e iniciarse con dosis bajas, con un aumento gradual de la dosis, como se describe m�s adelante, con el fin de evitar la hipoglicemia (principalmente debido a glibenclamida), para reducir los efectos GI (principalmente debido a metformina) y para permitir la determinaci�n de una dosis m�nima efectiva que logre un control glic�mico en el paciente. Con el tratamiento inicial y durante la titulaci�n de la dosis, se debe utilizar un monitoreo de glicemia apropiado para determinar la respuesta terap�utica a Glucovance e identificar la dosis m�nima efectiva para el paciente. De ah� en adelante, se debe medir la HbA1c en intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El objetivo terap�utico en todos los pacientes con diabetes tipo 2 es reducir la GPA, GPP y HbA1c a niveles normales o cercanos a los normales. Idealmente, la respuesta a la terapia debiera ser evaluada utilizando HbA1c (hemoglobina glicosilada), el cual es un mejor indicador del control glic�mico de largo plazo que GPA en forma individual. No se han realizado estudios que examinen espec�ficamente la seguridad y eficacia del cambio a la terapia con Glucovance en pacientes que reciben glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina. En este tipo de pacientes se pueden producir cambios en el control glic�mico con hiperglicemia o hipoglicemia. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debiera realizarse con cuidado y un monitoreo apropiado. Glucovance como terapia inicial: dosis inicial recomendada: 1.25 mg/250 mg 1 � 2 veces al d�a con las comidas. En el caso de los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglicemia no est� manejada satisfactoriamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial recomendada de Glucovance es de 1.25 mg/250 mg 1 vez al d�a con una comida. Como terapia inicial en pacientes con una HbA1c basal > 9% o una GPA > 200 mg/dl, se puede utilizar una dosis inicial de Glucovance de 1.25 mg/250 mg 2 veces al d�a con el desayuno y la cena. Los aumentos de la dosis debieran realizarse en incremento de 1,25 mg/250 mg por d�a cada 2 semanas hasta la dosis m�nima efectiva necesaria para alcanzar un control glic�mico adecuado. En estudios cl�nicos de Glucovance como terapia inicial, no se experimentaron dosis diarias totales mayores a 10 mg/2000 mg diarios. Glucovance 5 mg/500 mg no debiera utilizarse como terapia inicial, debido a un mayor riesgo de hipoglicemia. Glucovance utilizada en pacientes previamente tratados (terapia de segunda l�nea): dosis inicial recomendada: 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg 2 veces al d�a con las comidas. En el caso de los pacientes insuficientemente controlados con glibenclamida (u otra sulfonilurea) o metformina en monoterapia, la dosis inicial recomendada de Glucovance es de 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg 2 veces al d�a con el desayuno y la cena. Con el fin de evitar la hipoglicemia, la dosis de Glucovance no debiera exceder las dosis diarias de glibenclamida o metformina que ya se est�n administrando. La dosis diaria debiera titularse en incrementos no mayores a 5 mg/500 mg hasta una dosis m�nima efectiva para alcanzar un control glic�mico adecuado o hasta un m�ximo de 20 mg/2000 mg por d�a. En el caso de pacientes tratados previamente con una terapia combinada de glibenclamida (u otra sulfonilurea) y metformina, y que son cambiados a Glucovance, la dosis inicial no debiera exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y de metformina que ya se est�n administrando. Los pacientes debieran ser monitoreados estrechamente por posibles signos y s�ntomas de hipoglicemia luego de dicho cambio y la dosis de Glucovance debiera ser titulada como se describi� anteriormente para lograr un control glic�mico adecuado. Poblaciones de pacientes espec�ficos: Glucovance no est� recomendado durante el embarazo o en pacientes pedi�tricos. La dosis inicial y de mantenci�n de Glucovance debiera ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido al potencial de reducci�n en la funci�n renal en esta poblaci�n. Cualquier ajuste de dosis requiere de una evaluaci�n cuidadosa de la funci�n renal. En general, en los ancianos y en los pacientes debilitados y malnutridos no se debiera titular hasta la dosis m�xima de Glucovance para evitar el riesgo de hipoglicemia. El monitoreo de la funci�n renal es necesario para ayudar en la prevenci�n de la acidosis l�ctica asociada con metformina, especialmente en los ancianos.
Efectos Colaterales: Glucovance: en estudios cl�nicos doble ciego, un total de 642 pacientes recibieron Glucovance, 312 recibieron terapia con metformina, 324 recibieron terapia con glibenclamida y 161 recibieron placebo. El porcentaje de pacientes que registraron eventos adversos en estudios cl�nicos con Glucovance (todas las dosis) como terapia inicial y terapia de segunda l�nea aparecen en la Tabla 1. Ver Tabla Reacciones tipo disulfir�n se han registrado con muy poca frecuencia en pacientes tratados con comprimidos de glibenclamida. Hipoglicemia: en estudios cl�nicos controlados de Glucovance no se han producido episodios hipoglic�micos que requieran intervenci�n m�dica y/o terapia farmacol�gica; todos los eventos fueron manejados por los pacientes. La incidencia de s�ntomas de hipoglicemia registrados (tales como desvanecimiento, agitaci�n, sudoraci�n y hambre), en el estudio de Glucovance como terapia inicial se resumen en la Tabla 2. La frecuencia de s�ntomas hipoglic�micos en pacientes tratados con Glucovance 1.25 mg/250 mg fue mayor en pacientes con una HbA1c basal > 7%, menor en aquellos con una HbA1c basal entre 7 y 8% y fue comparable a placebo y metformina en aquellos con una HbA1c basal > 8%. En el caso de los pacientes con una HbA1c basal entre 8% y 11% tratados con Glucovance 2.5 mg/500 mg como terapia inicial, la frecuencia de s�ntomas hipoglic�micos fue de 30-35%. Como terapia de segunda l�nea en pacientes controlados inadecuadamente con sulfonilurea en monoterapia, aproximadamente el 6.8% de todos los pacientes tratados con Glucovance experimentaron s�ntomas hipoglic�micos. Reacciones gastrointestinales: la incidencia de efectos colaterales GI (diarrea, n�useas/v�mitos y dolor abdominal) en el estudio de terapia inicial se resume en la Tabla 2. En todos los estudios con Glucovance, los s�ntomas GI fueron los eventos adversos m�s comunes y, adem�s, fueron m�s frecuentes con las dosis m�s altas. En estudios controlados, menos del 2% de los pacientes discontinu� la terapia con Glucovance debido a eventos adversos GI. Ver Tabla
Contraindicaciones: Glucovance (comprimidos de glibenclamida y metformina HCI) est� contraindicada en pacientes con: enfermedad renal o disfunci�n renal (por ej.: niveles de creatinina s�rica � 1.5 mg/dl [hombres], � 1.4 mg/dl [mujeres] o aclaramiento de creatinina anormal) que pueda tambi�n ser producto de condiciones como colapso (choque) cardiovascular, infarto agudo del miocardio y septicemia. Insuficiencia card�aca congestiva que requiere de tratamiento farmacol�gico. Hipersensibilidad conocida a metformina clorhidrato o a glibenclamida. Acidosis metab�lica aguda o cr�nica, incluyendo cetoacidosis diab�tica, con o sin coma. La cetoacidosis diab�tica deber�a tratarse con insulina. Glucovance deber�a discontinuarse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiol�gicos que incluyen la administraci�n intravascular de medios de contraste yodados, porque el uso de dichos productos puede producir una alteraci�n aguda de la funci�n renal.
Advertencias: Metformina clorhidrato. Acidosis l�ctica: la acidosis l�ctica es una complicaci�n metab�lica poco frecuente pero grave que puede ocurrir debido a la acumulaci�n de metformina durante el tratamiento con Glucovance; cuando ocurre, resulta fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis l�ctica tambi�n puede ocurrir en asociaci�n con una serie de condiciones fisiopatol�gicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando existe una hipoperfusi�n tisular significativa e hipoxemia. La acidosis l�ctica se caracteriza por niveles sangu�neos elevados de lactato (> 5 mmol/l), pH sangu�neo reducido, trastornos electrol�ticos con un intervalo ani�nico elevado y una proporci�n lactato/piruvato elevado. Cuando metformina est� implicada como causa de la acidosis l�ctica, generalmente se detectan niveles plasm�ticos de metformina > 5 mcg/ml. La incidencia registrada de acidosis l�ctica en pacientes que reciben metformina clorhidrato es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 pacientes-a�os, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1000 pacientes-a�os). Los casos registrados han ocurrido principalmente en pacientes diab�ticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intr�nseca e hipoperfusi�n renal, generalmente en el marco de m�ltiples problemas m�dicos/quir�rgicos y medicaciones concomitantes m�ltiples. Los pacientes con insuficiencia card�aca congestiva que requieren de tratamiento farmacol�gico, en especial aquellos con insuficiencia card�aca congestiva inestable o aguda que est�n en riesgo de sufrir hipoperfusi�n e hipoxemia, tienen mayor riesgo de sufrir acidosis l�ctica. El riesgo de acidosis l�ctica aumenta con el grado de disfunci�n renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis l�ctica puede reducirse significativamente mediante el monitoreo regular de la funci�n renal en pacientes que reciben metformina y mediante el uso de la dosis m�nima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento de los ancianos debiera estar acompa�ado de un monitoreo de cuidados de la funci�n renal. El tratamiento con Glucovance no debiera iniciarse en pacientes � 80 a�os, a menos que la medici�n del aclaramiento de creatinina demuestre que la funci�n renal no est� reducida, ya que estos pacientes son m�s susceptibles a desarrollar acidosis l�ctica. Adicionalmente, Glucovance debiera suspenderse inmediatamente en presencia de cualquier condici�n asociada a hipoxemia, deshidrataci�n o sepsis. Dado que la disfunci�n hep�tica puede limitar significativamente la capacidad de aclarar lactato, en general, Glucovance debiera evitarse en pacientes con evidencia cl�nica o de laboratorio de enfermedad hep�tica. Los pacientes debieran ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, en forma aguda o cr�nica, al ingerir Glucovance, ya que el alcohol potencia los efectos de metformina clorhidrato sobre el metabolismo del lactato. Adicionalmente, Glucovance debiera discontinuarse temporalmente antes de un estudio con radiocontraste intravascular y de un procedimiento quir�rgico. El inicio de la acidosis l�ctica frecuentemente es sutil y est� acompa�ado por s�ntomas no espec�ficos como malestar, mialgias, molestias respiratorias, aumento de la somnolencia y molestias abdominales no espec�ficas. Puede presentarse tambi�n hipotermia, hipotensi�n y bradiarritmias resistentes con acidosis m�s marcada. El paciente y su m�dico deben estar atentos ante la posible importancia de dichos s�ntomas y el paciente debiera ser instruido para notificar al m�dico inmediatamente si �stos aparecen. Glucovance debiera suspenderse hasta que la situaci�n se aclare. Los electrolitos s�ricos, cetonas, glicemia y, en caso indicado, pH sangu�neo, niveles de lactato e incluso niveles de metformina en la sangre pueden ser de utilidad. Una vez que el paciente est� estabilizado en cualquier nivel de dosificaci�n de Glucovance, los s�ntomas gastrointestinales, los cuales son comunes durante el inicio de la terapia con metformina, tienen pocas probabilidades de estar relacionados con la droga. La ocurrencia m�s tard�a de s�ntomas gastrointestinales podr�an deberse a la acidosis l�ctica u otra enfermedad grave. Los niveles plasm�ticos de lactato venoso en ayuno sobre el l�mite superior normal, pero menores a 5 mmol/l en pacientes que reciben Glucovance no necesariamente indican acidosis l�ctica inminente y pueden explicarse mediante otros mecanismos, como diabetes insuficientemente controlada u obesidad, actividad f�sica vigorosa o problemas t�cnicos en la manipulaci�n de las muestras. Se deber�a sospechar de acidosis l�ctica en cualquier paciente diab�tico con acidosis metab�lica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis l�ctica es una emergencia m�dica que debe ser tratada en un centro hospitalario. En un paciente con acidosis l�ctica que est� recibiendo Glucovance, la droga debiera discontinuarse inmediatamente e instituirse r�pidamente medidas generales de soporte. Dado que metformina clorhidrato es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min. bajo buenas condiciones hemodin�micas), se recomienda la hemodi�lisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho manejo frecuentemente logra la reversi�n inmediata de los s�ntomas y la recuperaci�n del paciente. Embarazo: Efectos teratog�nicos: Embarazo, categor�a B: informaci�n reciente sugiere fuertemente que los niveles sangu�neos anormales de glucosa durante el embarazo est�n asociados con una mayor incidencia de anormalidades cong�nitas. La mayor�a de los expertos recomiendan utilizar insulina durante el embarazo para mantener la glicemia lo m�s normal posible. Dado que los estudios de reproducci�n en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, Glucovance no debiera utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (ver m�s adelante). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Glucovance o sus componentes individuales. No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Glucovance. Los siguientes datos est�n basados en hallazgos de estudios realizados con los productos individuales. Glibenclamida: estudios de reproducci�n realizados en ratas y conejos en dosis de hasta 500 veces la dosis diaria m�xima recomendada en humanos de 20 mg del componente glibenclamida de Glucovance en base a comparaciones de �reas de superficie corporal no revelaron evidencia de trastornos en la fertilidad o da�o a los fetos debido a glibenclamida. Metformina clorhidrato: metformina no result� teratog�nica en ratas o conejos en dosis de hasta 600 mg/kg/d�a. Esto representa una exposici�n que equivale a aproximadamente 2 a 6 veces la dosis m�xima recomendada en humanos de 2.000 mg del componente metformina de Glucovance en base a comparaciones de �reas de superficie corporal de ratas y conejos, respectivamente. La determinaci�n de concentraciones fetales demostr� una barrera placentaria parcial para metformina. Efectos no teratog�nicos: se ha registrado hipoglicemia severa prolongada (4 a 10 d�as) en neonatos de madres que recib�an una droga sulfonilureica al momento del parto. Esto se ha registrado con mayor frecuencia con el uso de agentes con vidas medias prolongadas. No se recomienda utilizar Glucovance durante el embarazo. Sin embargo, si se utiliza, Glucovance debiera discontinuarse al menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto (ver Embarazo: efectos teratog�nicos: embarazo, categor�a B). Lactancia: aunque se desconoce si glibenclamida es excretada en la leche humana, se sabe que algunas drogas sulfonilureicas s� lo son. Estudios en ratas en per�odo de lactancia muestran que metformina es excretada en la leche y alcanza niveles comparables a los del plasma. Estudios similares no se han realizado en humanos. Dado que puede existir un potencial de hipoglicemia en lactantes, se debe tomar una decisi�n en cuanto a discontinuar la lactancia o discontinuar Glucovance, considerando la importancia de la droga para la madre. Si se decide discontinuar Glucovance y la dieta resulta inadecuada para controlar la glicemia, entonces deber�a considerarse la terapia con insulina. Uso pedi�trico: la seguridad y efectividad de Glucovance en pacientes pedi�tricos a�n no se ha establecido. Uso geri�trico: de los 642 pacientes que recibieron Glucovance en estudios cl�nicos doble ciego, 23.8% ten�an 65 o m�s a�os, mientras que el 2.8% ten�an 75 o m�s a�os. De los 1302 pacientes que recibieron Glucovance en estudios cl�nicos abiertos, 20.7% ten�an 65 o m�s a�os, mientras que el 2.5% ten�a 75 o m�s a�os. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes m�s j�venes y otras experiencias cl�nicas no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes mayores y los m�s j�venes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Metformina clorhidrato es excretada sustancialmente por el ri��n y, dado que el riesgo de reacciones adversas graves a la droga es mayor en pacientes con insuficiencia renal, Glucovance s�lo deber�a utilizarse en pacientes con funci�n renal normal. El envejecimiento est� asociado con una reducci�n en la funci�n renal, por lo tanto, Glucovance debiera utilizarse con precauci�n a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado al elegir la dosis y �sta debiera basarse en un monitoreo regular y cuidadoso de la funci�n renal. En general, en los pacientes ancianos Glucovance no deber�a titularse hasta la dosis m�xima.
Precauciones: Los pacientes deben ser advertidos respecto a los riesgos y beneficios que representa esta terapia, tambi�n se debe insistir en la importancia de respetar las pautas de alimentaci�n, de ejercicio y de control de par�metros cl�nicos (test laboratorio). Tambi�n es importante informar respecto al riesgo de acidosis l�ctica y al reconocimiento temprano de los s�ntomas. Generales: Glucovance: Hipoglicemia: Glucovance puede producir hipoglicemia o s�ntomas hipoglic�micos, por lo tanto, la selecci�n adecuada de los pacientes, la dosificaci�n y las instrucciones son importantes para evitar potenciales episodios hipoglic�micos. El riesgo de hipoglicemia aumenta cuando la ingesti�n cal�rica es deficiente, cuando el ejercicio fuerte no es compensado mediante suplementaci�n cal�rica o durante el uso concomitante de otros agentes reductores de glucosa o etanol. La insuficiencia renal o hep�tica puede causar niveles elevados de la droga, tanto de glibenclamida como de metformina clorhidrato, y la insuficiencia hep�tica tambi�n puede disminuir la capacidad gluconeog�nica, lo cual puede aumentar el riesgo de reacciones hipoglic�micas. Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria o intoxicaci�n alcoh�lica son especialmente susceptibles a los efectos hipoglic�micos. La hipoglicemia puede ser dif�cil de reconocer en los ancianos y en personas que est�n recibiendo betabloqueadores adren�rgicos. Metformina clorhidrato: Monitoreo de la funci�n renal: se sabe que metformina es principalmente excretada por el ri��n y que el riesgo de acumulaci�n de metformina y de acidosis l�ctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Es por esto que los pacientes con niveles s�ricos de creatinina por sobre el l�mite superior normal para su edad no debieran recibir Glucovance. En pacientes con edad avanzada, Glucovance debiera ser titulada cuidadosamente para establecer la dosis m�nima con un efecto glic�mico adecuado, ya que el envejecimiento est� asociado con una reducci�n en la funci�n renal. En pacientes ancianos, particularmente aquellos con � 80 a�os de edad, se deber�a monitorear regularmente la funci�n renal y, en general, Glucovance no debiera titularse hasta la dosis m�xima. Antes del inicio de la terapia con Glucovance y, posteriormente, al menos 1 vez al a�o, se deber�a evaluar y verificar la normalidad de la funci�n renal. En pacientes en que se anticipe el desarrollo de una disfunci�n renal, se deber�a evaluar con m�s frecuencia la funci�n renal y Glucovance debiera discontinuarse si existe evidencia de insuficiencia renal. Uso de medicaciones concomitantes que pueden afectar la funci�n renal o la disposici�n de metformina: la(s) medicacione(s) que puedan afectar la funci�n renal o producir cambios hemodin�micos significativos o que puedan interferir en la disposici�n de metformina, tales como las drogas cati�nicas que son eliminadas mediante secreci�n tubular renal, se deber�an utilizar con precauci�n. El riesgo de acidosis l�ctica se ve aumentado cuando existe da�o en la funci�n renal, por lo que en pacientes de edad avanzada se debe administrar la dosis m�nima que produzca el efecto. Estudios radiol�gicos que involucren el uso de medios de contraste intravasculares yodados (por ej.: urograma I.V., colangiograf�a I.V., angiograf�a y tomograf�as computarizadas con medios de contraste intravasculares): los estudios de contraste intravasculares con medios yodados pueden producir alteraciones agudas de la funci�n renal y se han asociado con acidosis l�ctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en que se planea realizar ese tipo de estudios, Glucovance debiera discontinuarse temporalmente en el momento del procedimiento o previamente a �l, seguir suspendido durante las 48 horas siguientes y reinstituirse solamente si la funci�n renal se ha reevaluado y considerado normal. Estados hip�xicos: el colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, insuficiencia card�aca congestiva aguda, infarto agudo del miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis l�ctica y tambi�n pueden causar azoemia prerrenal. En el caso de ocurrir estos eventos en pacientes que reciben Glucovance, la droga debiera discontinuarse inmediatamente. Procedimientos quir�rgicos: la terapia con Glucovance deber�a suspenderse temporalmente ante cualquier procedimiento quir�rgico (excepto en el caso de procedimientos menores no asociados con la ingesti�n restringida de alimentos y l�quidos) y no debiera reiniciarse hasta que se haya reasumido la ingesti�n oral del paciente y la funci�n renal se haya evaluado como normal. Ingesti�n de alcohol: el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes debieran ser advertidos contra la ingesti�n excesiva de alcohol, aguda o cr�nica, mientras reciben Glucovance. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeog�nica del h�gado, el alcohol tambi�n puede aumentar el riesgo de hipoglicemia. Disfunci�n hep�tica: dado que la disfunci�n hep�tica ha sido asociada con algunos casos de acidosis l�ctica, Glucovance deber�a generalmente evitarse en pacientes con evidencia cl�nica o de laboratorio de enfermedad hep�tica. Niveles de vitamina B12: en estudios cl�nicos controlados con metformina de 29 semanas de duraci�n, se observ� una reducci�n a niveles subnormales de la vitamina B12 s�rica previamente normal, sin manifestaciones cl�nicas, en aproximadamente un 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha reducci�n, posiblemente debido a la interferencia con la absorci�n de B12 por el complejo del factor intr�nseco B12 est� con muy poca frecuencia asociada a anemia y es r�pidamente reversible con la discontinuaci�n de metformina o la suplementaci�n de vitamina B12. Se recomienda realizar mediciones de los par�metros hematol�gicos en forma anual en pacientes que reciben metformina y cualquier anormalidad aparente debiera ser adecuadamente investigada y tratada. Ciertos individuos (aquellos con ingesti�n o absorci�n inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones rutinarias de vitamina B12 s�rica en intervalos de 2 a 3 a�os pueden ser de utilidad. Cambio en el estado cl�nico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 previamente controlada: un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con metformina que desarrolle anormalidades de laboratorio o enfermedad cl�nica (enfermedad especialmente vaga e insuficientemente definida) deber�a ser evaluado inmediatamente por la posibilidad de cetoacidosis o acidosis l�ctica. La evaluaci�n deber�a incluir electrolitos s�ricos y cetonas, glicemia y, en caso indicado, pH sangu�neo, lactato, piruvato y niveles de metformina. En caso de que ocurra cualquiera de las 2 formas de acidosis, Glucovance debe suspenderse inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctivas apropiadas.
Interacciones Medicamentosas: Glucovance: ciertas drogas tienden a producir hiperglicemia y pueden llevar a una p�rdida del control glic�mico. Estas drogas incluyen a las tiazidas y otros diur�ticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estr�genos, anticonceptivos orales, fenito�na, �cido nicot�nico, simpatomim�ticos, drogas bloqueadoras del canal de calcio e isoniazida. Al administrar dichas drogas a un paciente que recibe Glucovance, �ste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de p�rdida de control glic�mico. Al suspender dichas drogas en un paciente que est� recibiendo Glucovance, �ste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de hipoglicemia. La uni�n de metformina a las prote�nas plasm�ticas es insignificante, por lo tanto, tiene menos probabilidades de interactuar con drogas altamente ligadas a las prote�nas como los salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol y probenecid, en comparaci�n con las sulfonilureas, las cuales est�n extensivamente ligadas a las prote�nas s�ricas. Glibenclamida: la acci�n hipoglicemiante de las sulfonilureas puede ser potenciada por ciertas drogas, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroidales y otras drogas altamente ligadas a las prote�nas, salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y los agentes beta-bloqueadores adren�rgicos. Cuando dichas drogas son administradas a un paciente que recibe Glucovance, el paciente deber�a ser observado estrechamente por la posibilidad de hipoglicemia. Al suspender dichas drogas en un paciente que est� recibiendo Glucovance, �ste debiera ser observado estrechamente por la posibilidad de p�rdida de control glic�mico. Se ha informado de una posible interacci�n entre glibenclamida y ciprofloxacina, antibi�tico fluoroquinolona, la cual produce una potenciaci�n de la acci�n hipoglicemiante de glibenclamida. El mecanismo para esta acci�n se desconoce. Se ha informado de una posible interacci�n entre miconazol oral y los agentes hipoglicemiantes orales que produce hipoglicemia grave. Se desconoce si esta interacci�n tambi�n ocurre con las preparaciones I.V., t�picas o vaginales de miconazol. Metformina clorhidrato: Furosemida: un estudio de interacci�n de metformina y flurosemida, de dosis �nica, realizado en sujetos sanos, demostr� que los par�metros farmacocin�ticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministraci�n. Furosemida aument� el nivel plasm�tico y la Cmax sangu�nea de metformina en un 22% y el AUC sangu�neo en un 15%, sin producir cambios significativos en el aclaramiento renal de metformina. Al administrarla con metformina, Cmax y AUC de furosemida fueron un 31% y 21% m�s bajos, respectivamente, que al administrarse solos y la vida media terminal disminuy� en un 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de furosemida. No se dispone de informaci�n sobre la interacci�n de metformina y furosemida al coadministrarse en forma cr�nica. Nifedipina: un estudio de interacci�n entre metformina y nifedipina en dosis �nica realizado en sujetos normales y sanos demostr� que la coadministraci�n de nifedipina aument� Cmax y AUC plasm�ticos de metformina en un 20% y 9%, respectivamente, y aument� la cantidad excretada en la orina. Tmax y la vida media no se vieron afectados. Nifedipina parece intensificar la absorci�n de metformina. Metformina tiene efectos m�nimos sobre nifedipina. Drogas cati�nicas: las drogas cati�nicas (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminadas mediante secreci�n tubular te�ricamente tienen potencial de interacci�n con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renal comunes. Dicha interacci�n entre metformina y cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos y normales en estudios de interacci�n de metformina y cimetidina de dosis �nicas y m�ltiples, con un aumento del 60% en las concentraciones plasm�ticas y sangu�neas peak de metformina y un aumento del 40% en AUC plasm�tica y sangu�nea de metformina. No se observaron cambios en la vida media de eliminaci�n en el estudio de dosis �nica. Metformina no tiene efectos sobre la farmacocin�tica de cimetidina. Aunque dichas interacciones siguen siendo te�ricas (excepto en el caso de cimetidina), se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes y ajustes de la dosis de Glucovance y/o de la otra droga en pacientes que est�n recibiendo drogas cati�nicas que son excretadas a trav�s del sistema secretorio tubular renal proximal. Otros: en voluntarios sanos, la farmacocin�tica de metformina y propanolol y de metformina e ibuprofeno no se vio afectada al coadministrarse en estudios de interacci�n de dosis �nicas.
Conservaci�n: Almacenar a temperaturas de hasta 30�.
Presentaciones: Glucovance 1.25 mg/250 mg: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Glucovance 2.5 mg/500 mg: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Glucovance 5 mg/500 mg: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.