SPIRIVA

BOEHRINGER INGELHEIM

Tiotropio

Aparato Respiratorio : Broncodilatadores Antiasm�ticos

Composici�n: Cada c�psula para inhalaci�n contiene: Tiotropio Bromuro Monohidrato (equivalente a Tiotropio 18 mcg) 22.5 mcg. Excipientes: Monohidrato de Lactosa c.s.
Acci�n Terap�utica: Broncodilatador anticolin�rgico.
Indicaciones: Spiriva est� indicado para el tratamiento de mantenci�n en pacientes con EPOC (incluyendo bronquitis cr�nica y enfisema), tratamiento de mantenci�n de la disnea asociada a la enfermedad y para la prevenci�n de exacerbaciones.
Propiedades: Propiedades farmacol�gicas: tiotropio es un agente antimuscar�nico espec�fico de acci�n prolongada, com�nmente conocido en la cl�nica como anticolin�rgico. Tiene afinidad similar para los receptores muscar�nicos del subtipo M1 a M5. En las v�as a�reas, la inhibici�n de los receptores M3 en la musculatura lisa produce relajaci�n. La naturaleza competitiva y reversible del antagonismo se demostr� en receptores y preparaciones de �rganos aislados de origen humano y animal. En los estudios pre-cl�nicos tanto in vitro como in vivo los efectos broncoprotectores fueron dosis dependientes prolong�ndose por m�s de 24 horas. La larga duraci�n del efecto se debe probablemente a su lent�sima disociaci�n desde los receptores M3, exhibiendo una vida media de disociaci�n significativamente mayor a la observada con ipratropio. Tiotropio al ser administrado por v�a inhalatoria, es t�picamente (bronco)-selectivo, demostrando un rango terap�utico aceptable antes de alcanzar efectos anticolin�rgicos sist�micos. La disociaci�n de los receptores M2 es m�s r�pida que la de los M3, lo cual en estudios funcionales in vitro evidenciaron una selectividad (cin�ticamente controlada) para los receptores del subtipo M3 por sobre M2. La alta potencia y la baja disociaci�n desde el receptor se correlaciona a nivel cl�nico con una broncodilataci�n significativa y de larga duraci�n en pacientes con EPOC. La broncodilataci�n que se produce tras la inhalaci�n de tiotropio es primariamente un efecto local (sobre la v�a a�rea), no un efecto sist�mico. El programa de desarrollo cl�nico incluy� 4 estudios de 1 a�o y 2 estudios de 6 meses randomizados, doble-ciego en 2.663 pacientes (1.308 con Spiriva). El programa de estudios a 1 a�o consiste en 2 estudios versus placebo (fig. 1) y 2 estudios controlados versus ipratropio (fig. 2). Los 2 estudios a 6 meses fueron ambos controlados versus salmeterol y placebo (fig. 3). Estos estudios incluyeron la evaluaci�n de la funci�n pulmonar, disnea, exacerbaciones de EPOC, la evaluaci�n de los pacientes acerca de su calidad de vida relacionada a la salud. En los estudios cl�nicos mencionados, Spiriva administrado 1 vez al d�a, produjo una mejor�a significativa en la funci�n pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo, FEV1 y capacidad vital forzada, FVC) dentro de los 30 minutos que siguen a la primera dosis y fue mantenida durante 24 horas. El estado de equilibrio farmacodin�mico se alcanz� a la semana con la mayor broncodilataci�n observada a partir del tercer d�a. Spiriva significativamente mejor� el PEFR en la ma�ana y en la tarde (tasa de flujo espiratorio m�ximo) de acuerdo a lo medido por los pacientes diariamente. La mejor�a de la funci�n pulmonar con Spiriva se demostr� durante todo el per�odo de administraci�n en los 6 estudios a largo plazo (fig. 1-3). La mejor�a se mantuvo sin evidencia de tolerancia. Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Un estudio cl�nico randomizado, controlado por placebo en 105 pacientes con EPOC, demostr� que la broncodilataci�n se mantuvo durante el intervalo de dosis de 24 horas en comparaci�n a placebo, sin importar si Spiriva fue administrado de ma�ana o por la tarde. Los siguientes resultados de salud fueron demostrados en los estudios a largo plazo (6 meses y 1 a�o): Spiriva significativamente mejora la disnea (evaluado por el �ndice de disnea de transici�n). Esta mejor�a se mantuvo durante todo el per�odo de tratamiento. Spiriva significativamente redujo el n�mero de exacerbaciones y atras� el momento de la primera exacerbaci�n comparado a placebo. Spiriva significativamente mejor� la calidad de vida relacionada a la salud de acuerdo a lo demostrado por el cuestionario espec�fico para la enfermedad St. George's Respiratory Questionnaire. Esta mejor�a se mantuvo durante todo el per�odo de tratamiento. Adem�s en los estudios de 1 a�o versus placebo, Spiriva significativamente redujo el n�mero de hospitalizaciones asociadas con las exacerbaciones de EPOC y atras� el momento de la primera hospitalizaci�n. Farmacocin�tica: tiotropio es un amonio cuaternario y es escasamente soluble en agua. Tiotropio es administrado por la inhalaci�n de polvo seco. Generalmente por la v�a de administraci�n inhalada, la mayor�a de la dosis liberada es depositada en el tracto gastrointestinal y en menor grado en el �rgano deseado, el pulm�n. Mucha de la informaci�n farmacocin�tica descrita abajo se obtuvo a partir de dosis mayores a las recomendadas para el tratamiento. Absorci�n: tras la inhalaci�n del polvo seco por voluntarios sanos j�venes, la biodisponibilidad absoluta de 19.5% sugiere que la fracci�n que alcanza el pulm�n es altamente biodisponible. Se espera de la estructura qu�mica del compuesto (amonio cuaternario) que tiotropio sea pobremente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Por la misma raz�n, no se espera que el alimento influya sobre la absorci�n de tiotropio. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad de 2-3%. Las concentraciones plasm�ticas m�ximas de tiotropio se observaron 5 minutos despu�s de la inhalaci�n. Distribuci�n: la droga se une en un 72% a las prote�nas plasm�ticas y presenta un volumen de distribuci�n de 32 l/kg. En el estado de equilibrio, los niveles plasm�ticos m�ximos de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml al medirlo 5 minutos tras la inhalaci�n de una dosis de 18 mcg, y disminuye r�pidamente de manera multicompartimental. Las concentraciones plasm�ticas valle en estado de equilibrio fueron de 3-4 pg/ml. Las concentraciones locales en el pulm�n no se conocen, pero el modo de administraci�n sugiere concentraciones sustancialmente m�s altas en el pulm�n. Estudios en ratas han demostrado que tiotropio no atraviesa la barrera hematoencef�lica en ninguna cantidad relevante. Biotransformaci�n: el grado de biotransformaci�n es peque�o. Esto es evidente por la excreci�n urinaria de 74% de sustancia inalterada tras una dosis I.V. en voluntarios sanos j�venes. Tiotropio, un �ster, es clivado en forma no enzim�tica al alcohol N-metilscopina y al �cido ditienglic�lico, ninguno se une a los receptores muscar�nicos. Los experimentos in vitro con microsomas de h�gado humano y hepatocitos humanos sugieren que otra parte de la droga (< 20% de la dosis tras administraci�n I.V.) se metaboliza por oxidaci�n dependiente del citocromo P450 y posterior conjugaci�n con glutati�n a una variedad de metabolitos fase II. Esta v�a enzim�tica puede ser inhibida por inhibidores del CYP450 2D6 (y 3 A4), quinidina, ketoconazole y gestodene. Por lo tanto CYP450 2D6 y 3 A4 est�n involucrados en las v�as metab�licas responsables de la eliminaci�n de una porci�n m�s peque�a de la dosis. Tiotropio aun en concentraciones supra-terap�uticas no inhibe el citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hep�ticos humanos. Eliminaci�n: la vida media de eliminaci�n terminal de tiotropio es entre 5 y 6 d�as tras la inhalaci�n. El clearance total fue 880 ml/min. tras una dosis I.V. en voluntarios sanos j�venes con una variabilidad intraindividual de 22%. El tiotropio administrado I.V. es excretado principalmente intacto por la orina (74%). Tras la inhalaci�n del polvo seco, la excreci�n urinaria es de 14% de la dosis, el resto es principalmente droga no absorbida en el intestino que es eliminada v�a fecal. El clearance de tiotropio excede al de creatinina, indicando secreci�n hacia la orina. Tras la inhalaci�n cr�nica 1 vez al d�a por pacientes con EPOC, el estado de equilibrio farmacocin�tico se alcanz� despu�s de 2-3 semanas sin evidencias de acumulaci�n. Linearidad/no-linearidad: tiotropio demuestra una farmacocin�tica linear en el rango de dosis terap�utico tras la administraci�n I.V. y tras la inhalaci�n. Pacientes ancianos: de acuerdo a lo esperado para todas las drogas de excreci�n predominantemente renal, la edad avanzada se asocia con disminuci�n del clearance renal de tiotropio (326 ml/min. en pacientes con EPOC < 58 a�os a 163 ml/min. en pacientes con EPOC > 70 a�os) lo que se explica por una funci�n renal disminuida. La excreci�n en orina de tiotropio tras la inhalaci�n disminuy� de 14% (voluntarios sanos j�venes) a cerca de 7% (pacientes con EPOC), sin embargo, las concentraciones plasm�ticas no cambiaron significativamente a mayor edad entre los pacientes con EPOC comparado a la variabilidad inter-intra individual (43% aumento en ABC 0-4 horas tras la inhalaci�n). Pacientes con alteraci�n renal: en forma similar a todos los medicamentos de excreci�n predominantemente renal, la alteraci�n renal se asocia a aumento de las concentraciones plasm�ticas y a una reducci�n del clearance renal tras la administraci�n I.V. como tras la inhalaci�n. La insuficiencia renal leve (CL CR 50-80 ml/min.) observada a menudo en pacientes ancianos aumenta levemente las concentraciones plasm�ticas de tiotropio (39% aumento del ABC tras administraci�n I.V.). En pacientes con EPOC con insuficiencia renal moderada a severa (CL CR < 50 ml/min.) la administraci�n I.V. de tiotropio result� en una concentraci�n plasm�tica aumentada al doble (82% de aumento del ABC0-4 h), que fue confirmada tras la inhalaci�n. Pacientes con alteraci�n hep�tica: no se espera que la insuficiencia hep�tica tenga alguna influencia sobre la farmacocin�tica de tiotropio. El tiotropio es eliminado principalmente por v�a renal (74% en voluntarios sanos j�venes) y por clivaje simple no-enzim�tico a productos farmacol�gicamente inactivos. Toxicolog�a: la toxicidad aguda por inhalaci�n y oral en ratones, ratas y perros fue baja, por lo tanto los efectos t�xicos por sobredosificaci�n aguda en el hombre son poco probables. Los estudios farmacol�gicos de seguridad tras dosis �nica mostraron los efectos esperados de una droga anticolin�rgica incluyendo midriasis, aumento de la frecuencia card�aca y aumento del tiempo de tr�nsito intestinal. Los efectos secundarios de los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros se relacionaron a las propiedades anticolin�rgicas del tiotropio incluyendo midriasis, aumento de la frecuencia card�aca, coprostasis, disminuci�n de la ganancia de peso y reducci�n de la secreci�n de las gl�ndulas lagrimales y salivales. Otros cambios relevantes observados fueron: irritaci�n leve del tracto respiratorio superior en ratas evidenciado por rinitis y cambios epiteliales de la cavidad nasal y de la laringe, prostatitis junto a dep�sitos proteicos y litiasis en la vejiga de ratas macho, aumento del peso pulmonar en ratas y disminuci�n del peso card�aco en perros. En los estudios de reproducci�n en conejos y ratas s�lo fue posible observar efectos da�inos en gestaci�n, desarrollo embrio-fetal, parto o desarrollo post-natal a dosis maternot�xicas. En una serie de estudios de mutagenicidad in vivo e in vitro, el bromuro de tiotropio monohidratado no produce mutaciones en los genes en procariotes y eucariotas, ni da�o cromosomal in vitro e in vivo o da�o primario en el ADN.
Posolog�a: La dosis recomendada de Spiriva es la inhalaci�n del contenido de 1 c�psula 1 vez al d�a con el HandiHaler, siempre a la misma hora (ver Instrucciones de uso). Las c�psulas de Spiriva no deben ser tragadas. Pacientes ancianos pueden usar la dosis recomendada de Spiriva. Pacientes con insuficiencia renal pueden usar Spiriva a la dosis recomendada. Sin embargo, al igual que con todo medicamento de excreci�n predominantemente renal, el uso de Spiriva debe ser monitoreado en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa. Pacientes con alteraci�n hep�tica pueden usar Spiriva a la dosis recomendada. No existe experiencia cl�nica con Spiriva en lactantes y ni�os, por lo que no se recomienda su uso en este grupo etario. Instrucciones de uso: el HandiHaler fue especialmente dise�ado para Spiriva. No debe ser utilizado para la administraci�n de otro medicamento. El HandiHaler puede ser usado hasta por 1 a�o. Abrir la tapa protectora empuj�ndola hacia arriba. Luego abrir el adaptador bucal. Sacar 1 c�psula de Spiriva del blister (inmediatamente antes de usar) y ponerlo en la c�mara central. No importa de qu� lado se introduce la c�psula. Cerrar el adaptador bucal firmemente hasta que se escuche el click y dejar la tapa protectora abierta. Sostener el HandiHaler con el adaptador bucal hacia arriba y presionar completamente el bot�n perforador de una vez, luego soltar. Esto perfora la c�psula y permite que el medicamento sea liberado cuando se inspira. Espirar completamente. Importante: por favor evitar siempre respirar dentro del adaptador bucal. Llevar el HandiHaler a la boca y cerrar firmemente los labios alrededor del adaptador bucal. Mantener la cabeza erguida e inspirar en forma lenta y profunda con una intensidad suficiente que permita oir la vibraci�n de la c�psula. Inspirar hasta que los pulmones est�n llenos, luego retener el aire lo m�s que se pueda mientras se retira el HandiHaler de la boca. Espirar normalmente. Repetir los 2 pasos anteriores otra vez, esto vaciar� completamente la c�psula. Abrir nuevamente el adaptador bucal. Eliminar la c�psula usada directamente al basurero. Cerrar el adaptador bucal y la tapa protectora y guardar el HandiHaler. Limpiar el HandiHaler 1 vez al mes. Abrir la tapa protectora y el adaptador bucal. Luego abrir la base levantando el bot�n perforador. Enjuagar todo el inhalador con agua caliente para remover el polvo. Secar el HandiHaler cuidadosamente eliminando el exceso de agua. Luego poner el inhalador con todas sus partes abiertas sobre una toalla de papel. A las 24 horas est� completamente seco, por lo que se recomienda lavarlo inmediatamente despu�s de usar, asegurando que estar� listo al d�a siguiente. La parte externa del adaptador bucal se puede limpiar con un papel h�medo. Manejo del blister: retirar hacia atr�s la folia hasta que 1 c�psula est� completamente visible. Remover la c�psula. Las c�psulas no deben ser expuestas a temperaturas extremas como sol o calefacci�n, ni dentro del envase ni en el HandiHaler. Las c�psulas de Spiriva contienen s�lo una peque�a cantidad de polvo por lo que las c�psulas quedan medio llenas.
Efectos Colaterales: Los efectos secundarios no deseados listados a continuaci�n son atribuibles a la administraci�n de Spiriva basado en argumentos razonables que sugieren relaci�n causal. Las frecuencias descritas son incidencias de reportes sin considerar la relaci�n causal en ninguno de los casos.La informaci�n se basa en un pool de datos de estudios cl�nicos controlados, con per�odos de tratamiento que van desde 4 semanas a 1 a�o. Los estudios incluyeron 2.706 pacientes (vs. placebo) y 3.696 pacientes (en estudios vs. activo y controlado por placebo) que estuvieron en tratamiento con Spiriva (ver ap�ndice 1 y tabla 1). Alteraciones gastrointestinales: � 1% y < 10%: sequedad bucal, generalmente leve que a menudo resuelve al continuar el tratamiento. � 0.1% y < 1%: constipaci�n. Alteraciones del t�rax y mediastino: � 1% y < 10%: tos e irritaci�n local incluyendo irritaci�n de garganta (como con otros tratamientos inhalados). � 0.1% y < 1%: ronquera, epistaxis. Alteraciones cardiovasculares: � 0.1% y < 1%: taquicardia. � 0.01% y < 0.1%: taquicardia supraventricular, fibrilaci�n* atrial fibrillation, palpitaciones*. Alteraciones renales y urinarias: � 0.1% y < 1%: dificultad para orinar y retenci�n urinaria (generalmente en hombres con factores predisponentes). Alteraciones del sistema nervioso: mareos. Alteraciones cut�neas y subcut�neas, alteraciones del sistema inmune: � 0.01% y < 0.1%: rash*, urticaria, prurito, angioedema, y otras reacciones de hipersensibilidad. La mayor�a de los efectos adversos mencionados arriba pueden ser atribuidos a las propiedades anticolin�rgicas de Spiriva. Pueden ocurrir otros efectos anticolin�rgicos como visi�n borrosa y glaucoma agudo. Al igual que con otros tratamientos inhalados, puede presentarse un broncoespasmo inducido. *Sin riesgo excesivo vs placebo observado en el pool de datos cl�nicos.
Contraindicaciones: Spiriva est� contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a atropina o a sus derivados, como ipratropio u oxitropio o a cualquier componente del producto.
Precauciones: Precauciones especiales: Spiriva, como broncodilatador de mantenci�n de 1 dosis diaria, no debe ser utilizado como tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo (medicaci�n de rescate). Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administraci�n de Spiriva. Al igual que con otras drogas anticolin�rgicas, Spiriva debe ser utilizado con precauci�n en pacientes con glaucoma de �ngulo estrecho, hiperplasia prost�tica u obstrucci�n del cuello vesical. Los medicamentos inhalados pueden producir broncoespasmo asociado a la inhalaci�n. Al igual que con todos los medicamentos eliminados predominantemente por v�a renal, el uso de Spiriva debe ser monitoreado cuidadosamente en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < a 50 ml/min.). Los pacientes deben ser instruidos para la correcta administraci�n de las c�psulas de Spiriva. Se debe tener cuidado de evitar el contacto del polvo con los ojos. Dolor o molestia ocular, visi�n borrosa, halos visuales o im�genes coloridas asociados a una coloraci�n rojiza del ojo por congesti�n de la conjuntiva y de la c�rnea pueden ser s�ntomas de glaucoma de �ngulo estrecho. De desarrollarse cualquier combinaci�n de estos s�ntomas, debe consultarse de inmediato a un especialista. El uso de gotas mi�ticas no se considera un tratamiento efectivo. Spiriva no debe ser usado m�s de 1 vez al d�a. Las c�psulas de Spiriva s�lo deben usarse con el HandiHaler. Embarazo y lactancia: para Spiriva no existen estudios directos en mujeres embarazadas. Los estudios precl�nicos no indican efectos da�inos directos o indirectos con respecto a embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo post-natal. No existen datos de mujeres en lactancia con Spiriva. Basado en estudios con ratones en lactancia, una peque�a cantidad de tiotropio se excreta a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Spiriva en mujeres embarazadas o en estado de lactancia a menos que los beneficios excedan los posibles riesgos para el feto o lactante.
Interacciones Medicamentosas: La co-administraci�n de Spiriva con otros medicamentos anticolin�rgicos no ha sido estudiada y por lo tanto no se recomienda. A pesar de que no se han realizado estudios de interacciones de drogas formalmente, tiotropio polvo para inhalar ha sido utilizado en forma concomitante con otros medicamentos sin eventos adversos. Estos incluyen a broncodilatadores simpaticomim�ticos, metilxantinas, corticoides orales e inhalados com�nmente utilizados en el tratamiento de EPOC.
Sobredosificaci�n: Altas dosis de Spiriva pueden llevar a s�ntomas y signos anticolin�rgicos. Sin embargo, no existen efectos anticolin�rgicos sist�micos tras la administraci�n �nica de una dosis inhalada de hasta 282 mcg de tiotropio en voluntarios sanos. Tras la administraci�n repetida de una dosis diaria de 141 mcg en voluntarios sanos se observ� conjuntivitis bilateral m�s sequedad bucal, s�ntomas que resolvieron durante el tratamiento. En un estudio de dosis m�ltiple en pacientes con EPOC con dosis diaria m�xima de 36 mcg de tiotropio durante 4 semanas, la sequedad bucal fue el �nico evento adverso observado atribuible a tiotropio. La intoxicaci�n aguda por ingesti�n oral de tiotropio es poco probable, dada su baja biodisponibilidad oral.
Conservaci�n: Luego de abrir el blister, usar dentro de los 9 d�as siguientes.
Presentaciones: Envase conteniendo 30 c�psulas de gelatina dura con polvo seco para inhalar + 1 handihaler.