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Composici�n:
Comprimidos 500 mg: cada comprimido contiene: Metformina 500 mg (como clorhidrato). Excipientes: Almid�n Glicolato de Sodio; Almid�n de Ma�z; Di�xido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio; Hipromelosa; Macrogol; Di�xido de Titanio; Propilenglicol; Talco; Polividona. Comprimidos 850 mg: cada comprimido contiene: Metformina 850 mg (como clorhidrato). Excipientes: Almid�n Glicolato de Sodio; Almid�n de Ma�z; Di�xido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio; Hipromelosa; Macrogol; Di�xido de Titanio; Propilenglicol; Talco; Polividona.
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Acci�n Terap�utica:
Normoglicemiante.
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Indicaciones:
Tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada s�lo con dieta, ejercicio o reducci�n de peso, o cuando la terapia insul�nica no se necesita o no es practicable. Se usa como monoterapia o en combinaci�n con sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo II cuando con estas no se alcanza un adecuado control de la glicemia. Como coadyuvante en terapia insul�nica en pacientes tipo I: diabetes inestable, diabetes insulinorresistente.
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Propiedades:
Farmacolog�a y farmacodinamia: la metformina es un antihiperglicemiante, el cual mejora la tolerancia a la glucosa en individuos con diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM), disminuyendo los niveles de glucosa plasm�tica basal y post prandial. El mecanismo de acci�n es distinto al de las sulfonilureas; la metformina disminuye la producci�n de glucosa hep�tica, disminuye la absorci�n desde el intestino y mejora la sensibilidad de insulina (incrementa la utilizaci�n y captaci�n de glucosa perif�rica). A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia o hiperinsulinemia ni en diab�ticos ni en pacientes saludables. Con la terapia del metformina, la secreci�n de insulina permanece inalterada, mientras en ayuno la secreci�n de �sta durante el d�a puede disminuir. Farmacocin�tica: Absorci�n y biodisponibilidad: la biodisponibilidad absoluta de 500 mg de metformina HCI administradas en ayuno es aproximadamente 50-60%. Estudios que usaron dosis orales �nicas de 500, 1500, 850, 1500 y 2550 indicaron una falta de proporcionalidad entre la concentraci�n plasm�tica y las dosis crecientes, las que se deben a una absorci�n disminuida en lugar de una alteraci�n en la eliminaci�n. La comida disminuye la magnitud y retrasa ligeramente la absorci�n de metformina. Un estudio donde se administr� una dosis �nica de 850 mg de metformina con alimentos mostr� una disminuci�n de un 40% de la concentraci�n plasm�tica m�xima, un 25% del �rea bajo la curva y una prolongaci�n de 30 minutos en alcanzar el peak plam�tico en comparaci�n con la misma dosis administrada en ayuno. La relevancia cl�nica de estas disminuciones es desconocida. Distribuci�n: la administraci�n de una dosis �nica de 850 mg muestra un volumen de distribuci�n aparente de 654 � 358 l. La metformina se liga en forma despreciable a las prote�nas del plasma en contraste con las sulfonilureas que muestran una uni�n mayor al 90%. La metformina se difunde a los eritrocitos, probablemente en funci�n de tiempo. En dosis cl�nicas y esquemas posol�gicos usuales, se alcanzan concentraciones plasm�ticas estables entre 24 y 48 horas, generalmente <1 mcg/ml. Durante los ensayos cl�nicos controlados, los niveles m�ximos de metformina plasm�tica no excedieron los 5 mcg/ml, incluso a dosis l m�ximas. Metabolismo y eliminaci�n: estudios de dosis I.V. simples en pacientes sanos, demuestran que la metformina se excreta inalterado en la orina y no sufre metabolismo hep�tico (ning�n metabolito se ha identificado en los humanos ni la excreci�n biliar). El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que secreci�n tubular es la principal ruta de eliminaci�n de la metformina. Luego de la administraci�n oral, aproximadamente el 90% de la droga absorbida es eliminada por la v�a renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminaci�n plasm�tica de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de la eliminaci�n es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribuci�n. Mecanismo de acci�n: la metformina potencia el efecto de la insulina por mecanismos no dilucidados enteramente. La metfomina no estimula las c�lulas � del p�ncreas por lo que no aumenta la secreci�n de insulina, por lo que �sta debe existir para que la metformina act�e adecuadamente. Se postula que la metformina reducir�a la gluconeog�nesis hep�tica y mejorar�a la captaci�n de �sta en los tejidos aumentando la sensibilidad a la insulina, espec�ficamente, la metformina actuar�a aumentando el n�mero de receptores de insulina o mejorando la afinidad de �stos a la insulina, particularmente en tejido perif�rico, lo que inhibir�a la regulaci�n hacia debajo de �stos. A dosis terap�uticas, la metformina no produce hipoglicemia en individuos diab�ticos o no diab�ticos. En resumen, la metformina aumenta la s�ntesis de glic�geno hep�tico en pacientes diab�ticos (pero no en no diab�ticos), puede disminuir la absorci�n de glucosa en el intestino, reduce la oxidaci�n de �cidos grasos y la formaci�n de acetil Co-A (precursores de la gluconeog�nesis). Efectos sobre los l�pidos: estudios han mostrado la reducci�n de triglic�ridos s�ricos en pacientes sanos y diab�ticos (triglic�ridos de lipoprote�nas de muy baja densidad [VLDL]; colesterol total circulante y de lipoprote�nas de colesterol de baja densidad [LDL]) pero no existe evidencia suficiente para extrapolar estos resultados a toda la poblaci�n diab�tica. Efectos cardiovasculares: otros estudios han mostrado que la metformina aumenta la fibrinolisis (metformina 1.5 a 1.7 g/d�a/6 semanas), tambi�n que disminuye la densidad y agregaci�n plaquetaria (metformina 1.5 a 3 g/d�a/6 meses). Toxicidad: estudios realizados con metformina reportan la seguridad del producto al ser administrado en las dosis recomendadas. Sus efectos t�xicos estar�an relacionados con las concentraciones circulantes de la droga, as�, cualquier situaci�n que aumentara sus niveles plasm�ticos (dosis altas, falla renal, enfermedad hep�tica o cardiovascular), aumentar�an el riesgo de acidosis l�ctica. LD50=1940.40 mg/kg. Toxicidad en reproducci�n, teratog�nesis, mutag�nesis y carcinog�nesis: los resultados de estudios no han revelado alteraciones en el crecimiento embrional, ni hubo malformaciones mayores. Con dosis mucho m�s altas que las terap�uticas (500 a 1000 mg /kg), en ratas pre�adas se observ� un aumento de fetos muertos, dismorfog�nesis, tambi�n hubo formaci�n de c�lulas poliploidales y aberraciones cromos�micas.
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Posolog�a:
La dosificaci�n de la metformina debe individualizarse en base a efectividad y tolerancia, no se debe exceder el m�ximo diario recomendado de 2550 mg. La metformina debe prescribirse en reg�menes de dosis fraccionadas, con las comidas y en dosis crecientes para disminuir los efectos G.I. y permitir la identificaci�n de la dosis m�nima requerida para el control adecuado de la glicemia. Durante la iniciaci�n del tratamiento y titulaci�n de dosis, debe medirse peri�dicamente la glucosa plasm�tica en ayuno hasta determinar la dosis m�nima efectiva (DME). Luego de la identificaci�n de la DME la hemoglobina glicosilada debe medirse cada 3 meses para descartar episodios de hiperglicemia durante el tratamiento. La meta terap�utica debe ser disminuir la glucosa plasm�tica en ayuno y llevar la hemoglobina glicosilada a niveles normales o muy cerca de ellos. La dosis de inicio usual de metformina es de 500 mg 2 veces al d�a, la primera en la ma�ana y la otra con comidas en la tarde. Los incrementos en la dosis deben considerar un comprimido a la semana, hasta un m�ximo de 2500 mg/d�a. Transferencia desde otra terapia antidiab�tica: la transferencia desde cualquier terapia hipoglicemiante a la metformina no requiere tiempo de ajuste, a excepci�n de la clorpropamida, donde se debe tener precauci�n las primeras 2 semanas, ya que la clorpropamida presenta tiempos de retenci�n significativos, existiendo riesgo de hipoglicemia al traslapar los efectos de ambas drogas. Terapia mixta de metformina y sulfonilureas: si los pacientes tratados con metformina no han respondido en 4 semanas, a�n con la dosis m�xima, se debe considerar la suma gradual de una sulfonilurea mientras se contin�a con la dosis m�xima de la metformina. En la terapia concomitante, el control de la glicemia puede obtenerse ajustando la dosis de cada droga. Sin embargo, deben hacerse los esfuerzos para identificar la dosis eficaz m�nima de cada droga para lograr esta meta. Con la terapia concomitante, el riesgo de hipoglucemia contin�a y puede aumentarse. Deben tomarse las precauciones apropiadas. Si luego de 1 a 3 meses los pacientes no han respondido satisfactoriamente a la m�xima dosis de la metformina y la m�nima de sulfonilureas, la instauraci�n de terapia de insulina e interrupci�n de estos agentes orales debe ser considerada.
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Efectos Colaterales:
Los efectos adversos m�s comunes son del tipo gastrointestinal, como n�usea, v�mitos, diarrea, hinchaz�n abdominal, flatulencia y anorexia. Estos efectos G.l. pueden reducirse significativamente si la metformina se administra despu�s de las comidas, y la dosificaci�n se aumenta gradualmente. Los pacientes pueden quejarse de un sabor desagradable o met�lico. Acidosis l�ctica: la acidosis l�ctica es una complicaci�n muy poco frecuente pero potencialmente fatal, est� normalmente asociada a s�ntomas tales como sudoraci�n excesiva, diarrea, dolor muscular, calambres, somnolencia o cansancio excesivo o anormal.
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Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la metformina o los agentes relacionados. Insuficiencia renal. Cardiopat�as inestables. Cetoacidosis en diab�ticos. Pre-coma diab�tico y coma. Durante las infecciones severas u otra condici�n cr�tica caracter�stica en los diab�ticos. La terapia debe suspenderse temporalmente en pacientes que sean sometidos a ex�menes con medios de contraste en base a compuestos yodados, ya que existe riesgo de insuficiencia renal.
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Advertencias:
Las drogas cati�nicas como amilorida o digoxina, que se excretan por secreci�n tubular te�ricamente pueden competir con el transporte tubular com�n para la metformina y las drogas mencionadas. Se ha reportado disminuci�n de aclaraci�n de la metformina en pacientes que usan cimetidina. El nifedipino parece reforzar la absorci�n de la metformina.
Ciertas drogas (tiazidas y otros diur�ticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estr�genos, contraceptivos orales, fenito�na, �cido del nicot�nico, y simpaticomim�ticos, bloqueadores de calcio e isoniazida) tienden a producir hiperglicemia perdiendo el control de la misma. Cuando se administran estas drogas a pacientes tratados con metformina, debe observarse muy de cerca los niveles de glicemia. Durante la terapia concomitante con una sulfonilurea, debe vigilarse estrechamente la glicemia, ya que existe riesgo de hipoglicemia. Se debe tener estrecha vigilancia de la glucosa plasm�tica en condiciones tales como: quemaduras severas, deshidrataci�n, cirug�a mayor, trauma severo. La metformina deber�a ser discontinuada 2 d�as previos a la cirug�a. Se debe evaluar la relaci�n riesgo-beneficio en condiciones como gastroparesis, diarrea, obstrucci�n intestinal o cualquier condici�n que retarde el tr�nsito g�strico, hipo o hipertiroidismo no controlado.
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Precauciones:
Embarazo y lactancia: no existen estudios que avalen la seguridad en el uso de la metformina en el embarazo. La diabetes gestacional puede provocar malformaciones (particularmente si se manifiesta entre las semanas 5 a la 8) y una alta tasa de mortalidad perinatal. Como regla general se recomienda mantener los niveles de glicemia con dieta adecuada o dieta m�s insulina, en general se desaconseja el uso de hipoglicemiantes orales. La metformina es teratog�nica en ratas en dosis supraterap�uticas (500 a 1000 mg/kg). La metformina pasa a la leche materna, por lo que se debe considerar suprimir la lactancia o el medicamento de acuerdo a la necesidad de �ste para la madre. Uso pedi�trico: no se han establecido la seguridad y la efectividad en ni�os o neonatos. Deterioro renal: la metformina se excreta principalmente por esta v�a, por lo que se debe evaluar cuidadosa y exhaustivamente su uso en pacientes con insuficiencia renal. Deterioro hep�tico: se debe administrar con precauci�n en pacientes con da�o hep�tico. Ancianos: se debe administrar con precauci�n en pacientes de tercera edad. Otros: Alcohol: el consumo masivo de alcohol incrementa el riesgo de una acidosis l�ctica. Supervisando la funci�n renal: la metformina se excreta en el ri��n, por lo que una supervisi�n regular de funci�n renal se aconseja en todos los diab�ticos. Supervisando los niveles plasm�ticos de Vitamina B12: se ha observado una concentraci�n plasm�tica anormalmente baja en pacientes que reciben terapia permanente de metformina, por lo que se sugiere una monitorizaci�n de �sta 1 vez al a�o. Acidosis metab�lica: en pacientes con acidosis metab�lica pero sin evidencia de cetoacidosis, la acidosis l�ctica debe sospecharse y la terapia de la metformina se debe discontinuar. La acidosis l�ctica es una condici�n grave que debe tratarse en un centro asistencial.
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Interacciones Medicamentosas:
Las drogas cati�nicas como amilorida o digoxina, que se excretan por secreci�n tubular te�ricamente pueden competir con el transporte tubular com�n para la metformina y las drogas mencionadas. Se ha reportado disminuci�n del aclaramiento de la metformina en pacientes que usan cimetidina. El nifedipino parece reforzar la absorci�n de la metformina. Ciertas drogas (tiazidas y otros diur�ticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estr�genos, contraceptivos orales, fenito�na, �cido del nicot�nico, simpaticomim�ticos, bloqueadores de calcio e isoniazida, tienden a producir hiperglicemia perdiendo el control de la misma. Cuando se administran estas drogas a pacientes tratados con metformina, deben observarse muy de cerca los niveles de glicemia. Terapia concomitante con sulfonilureas: durante la terapia concomitante con una sulfonilurea, debe vigilarse estrechamente la glicemia, ya que existe riesgo de hipoglicemia.
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Sobredosificaci�n:
La ingesta de 85 gramos de la metformina no ha causado hipoglicemia, aunque s� acidosis l�ctica. La metformina es dializable con un aclaramiento de sobre 170 ml/ min. bajo condiciones hemodin�micas �ptimas. Por lo anterior la hemodi�lisis es un buen m�todo para el aclaramiento de la metformina cuando se sospecha sobredosis.
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Presentaciones:
Diabetyl 500: envases conteniendo 30 y 60 comprimidos. Diabetyl 850: envase conteniendo 60 unidades.
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