YENTREVE

ELI LILLY

Duloxetina

Sistema Nervioso Central : Antidepresivos

Composici�n: Cada c�psula con gr�nulos con recubrimiento ent�rico contiene: Duloxetina Base (como Clorhidrato) 40 mg. Excipientes: Sacarosa, Esferas de Sacarosa, Talco, Hipromelosa 2910, Hipromelosa Acetato Succinato, Trietilcitrato, Di�xido de Titanio, Colorante FD&C Azul N� 2, Oxido de Hierro Amarillo, Oxido de Hierro Rojo, Oxido de Hierro Negro.
Acci�n Terap�utica: Urol�gico.
Indicaciones: Yentreve� est� indicado pra el tratamiento de incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) moderada o severa en mujeres.
Propiedades: Farmacodin�mica: la duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptaci�n de serotonina y norepinefrina. La duloxetina inhibe d�bilmente la recaptaci�n de dopamina sin afinidad significativa por los receptores histamin�rgicos, dopamin�rgicos, colin�rgicos y adren�rgicos. Estudios a dosis cl�nicamente relevantes en seres humanos han demostrado que duloxetina disminuye la concentraci�n de 5-hidroxitriptamina en la sangre y disminuye la excreci�n urinaria de norepinefrina y sus metabolitos, compatible con el bloqueo de los procesos de captaci�n de serotonina y norepinefrina, respectivamente. Estudios precl�nicos han demostrado que duloxetina bloquea potentemente la captaci�n de serotonina y norepinefrina pero s�lo inhibe ligeramente la recaptaci�n de dopamina. La efectividad de duloxetina en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) se vincula a su inhibici�n de la recaptaci�n de las neuronas presin�pticas de la serotonina y norepinefrina en el sistema nervioso central (m�dula sacroespinal) que ocasiona niveles elevados de serotonina y norepinefrina en la hendidura sin�ptica. En estudios realizados en animales, esto conduce a un aumento de la estimulaci�n nerviosa del m�sculo del esf�nter estriado de la uretra manifestada por un aumento de 8 veces en la actividad electromiogr�fica (EMG) del m�sculo, que se produce �nicamente durante la fase de almacenamiento del ciclo de micci�n. Se cree que un mecanismo similar en las mujeres origina contracciones m�s fuertes de la uretra y un tono sostenido del esf�nter durante el almacenamiento de la orina y explicar�a la eficacia de duloxetina en el tratamiento cl�nico de las mujeres que sufren de IUE. El efecto de duloxetina sobre el esf�nter estriado de la uretra s�lo se da en la inhibici�n de la recaptaci�n dual en una mol�cula simple y no se duplica por la administraci�n simult�nea de 2 inhibidores de la recaptaci�n simple separados. La eficacia de la dosis de 40 mg de Yentreve� administrada 2 veces al d�a como tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) se estableci� en 4 estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo que enrolaron a 1913 mujeres adultas (entre 22 y 83 a�os) con incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) de las cuales 958 recibieron duloxetina y 955 placebo. Las principales medidas de eficacia fueron la frecuencia de los episodios de incontinencia (FEI) del paciente que complet� los diarios en tiempo real y un puntaje del cuestionario de calidad de vida espec�fico para la incontinencia (I-QOL) en 3 estudios (Estudios I-3). Frecuencia de los episodios de incontinencia: en cada uno de los 4 estudios, el grupo de pacientes tratados con duloxetina tuvo una disminuci�n media del 50% o m�s en la FEI versus el 33% observado en el grupo tratado con placebo. Estas diferencias fueron observadas en cada visita despu�s de 4 semanas (duloxetina 54%-placebo 22%), 8 semanas (duloxetina 52%-placebo 29%) y 12 semanas (duloxetina 52%-placebo 33%) de medicaci�n. En conjunto, el 11% de los pacientes tratados con duloxetina no registr� episodios de incontinencia en su �ltima visita. En un estudio adicional limitado a pacientes con incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), todas las respuestas con duloxetina fueron alcanzadas dentro de las 2 semanas. La eficacia de Yentreve� no ha sido evaluada en estudios placebo-controlado de m�s de 3 meses. El beneficio cl�nico de Yentreve,� comparado con placebo, no ha sido demostrado en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) leve (definida en estudios aleatorios como aquella con FEI < 14 por semana). En estas mujeres, Yentreve� podr�a no proveer m�s beneficio que aquel ofrecido por una conducta m�s conservadora. Calidad de vida: los puntajes totales de calidad de vida en incontinencia (I-QOL) mejoraron significativamente en el grupo tratado con duloxetina en comparaci�n con aquellos que recibieron placebo (9.2 versus 5.9, p < 0.001). Asimismo, usando la escala de impresi�n global del paciente con respecto a la mejora (PGI-I), se encontr� que de manera significativa m�s mujeres que utilizaron duloxetina consideraron que sus s�ntomas de incontinencia por esfuerzo hab�an mejorado en comparaci�n con las mujeres que utilizaron placebo (64.6% versus 50.1%, p < 0.001). Yentreve� y cirug�a de continencia previa: existe informaci�n limitada que sugiere que los beneficios de Yentreve� no disminuyen en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) que se han sometido previamente a una cirug�a de continencia. Yentreve� y entrenamiento muscular de pelvis: durante un estudio controlado, ciego, randomizado, de 12 semanas de duraci�n, Yentreve� demostr� grandes reducciones en el FEI comparado tanto con un tratamiento con placebo como con un entrenamiento muscular de pelvis. La terapia combinada de duloxetina con entrenamiento muscular de pelvis muestra grandes mejor�as tanto en la medida del uso de almohadilla como en la de las condiciones espec�ficas de calidad de vida respecto de un tratamiento solo con Yentreve� o solo de entrenamiento muscular de pelvis. Farmacocin�tica: Absorci�n: en los seres humanos, la absorci�n del clorhidrato de duloxetina administrado por v�a oral es buena. Las concentraciones m�ximas (Cmax) de duloxetina en plasma ocurren 6 horas despu�s de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina oscila entre 31.8 y 80.2% (media de 50.2%) en hombres y mujeres cuando se les administra una c�psula de 60 mg que contiene gr�nulos con recubrimiento ent�rico al 20% (peso/agua). Los alimentos no afectan la Cmax de duloxetina. Sin embargo, retardan 4 horas (de 6 a 10 horas) el tiempo para alcanzar la concentraci�n m�xima y disminuyen ligeramente la extensi�n de absorci�n (alrededor de 11%) en las mujeres cuando se les administra un dosis oral de 40 mg. La exposici�n de duloxetina en plasma aumenta en proporci�n a la dosis por encima del rango de dosis de 20 a 60 mg 2 veces al d�a. Las concentraciones plasm�ticas en estado de equilibrio se alcanzan usualmente despu�s de 3 d�as de dosificaci�n y son aproximadamente 1.5 veces m�s elevadas que aquellas que se prev�n a partir de la informaci�n sobre dosis �nicas. Las concentraciones m�nima y m�xima promedio en estado de equilibrio de duloxetina luego de la administraci�n 2 veces al d�a de 40 mg son 49.0 y 66.5 ng/ml, respectivamente, en las mujeres sanas. No existe una diferencia cl�nicamente importante en los par�metros farmacocin�ticos de las dosis de la ma�ana y de la noche. Distribuci�n: el volumen aparente de distribuci�n de duloxetina administrada por v�a oral oscila entre 701 y 3800 L (percentil 5to a 95to, media de 1640 L) en los hombres y mujeres sanos, lo que indica una amplia distribuci�n en los tejidos. Duloxetina se encuentra altamente unida (> 90%) a las prote�nas en el plasma humano, uni�ndose principalmente a la alb�mina y a la glicoprote�na alfa-1 �cida. El da�o renal o hep�tico no afecta la uni�n de la prote�na plasm�tica de duloxetina. Metabolismo: se han determinado la biotransformaci�n y disposici�n de duloxetina en seres humanos luego de la administraci�n oral de duloxetina con etiqueta 14C. Integrada en el tiempo, duloxetina comprende aproximadamente 3% del material radioetiquetado total en el plasma, lo que indica que pasa por un extenso metabolismo a varios metabolitos. Las principales v�as de biotransformaci�n para duloxetina implican la oxidaci�n del anillo de naftil seguida por la conjugaci�n y mayor oxidaci�n. Tanto el CYP2D6 como el CYP1A2 catalizan la oxidaci�n in vitro del anillo de naftil. Los 2 metabolitos principales hallados en el plasma y la orina son el conjugado de glucoronida de 4-hidroxi duloxetina y el conjugado de sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina. Se ha identificado muchos metabolitos adicionales en la orina, algunos representan s�lo una v�a menor de eliminaci�n. Los principales metabolitos de la circulaci�n no son farmacol�gicamente activos. Excreci�n: la vida media de eliminaci�n de duloxetina oscila entre 8.1 y 17.4 horas (percentil 5to a 95to, media de 12.1 horas) y la depuraci�n aparente en plasma oscila entre 33 y 261 L/hora (percentil 5to a 95to, media de 101 L/hora) en hombres y mujeres sanos. En la orina est�n presentes s�lo cantidades m�nimas (< 1% de la dosis) de duloxetina inalterada luego de la administraci�n de la dosis �nica de duloxetina con etiqueta 14C. La mayor parte de la dosis de duloxetina (72%) se recupera en la orina como metabolitos de duloxetina y aproximadamente el 19% se recupera en las heces. Poblaciones especiales: Edad: la farmacocin�tica de duloxetina luego de una dosis �nica de 40 mg se evalu� en 12 adultas mayores sanas (entre 65 y 77 a�os) y 12 mujeres sanas m�s j�venes (entre 32 y 50 a�os). No hubo diferencias en la Cmax pero el �rea bajo la curva (ABC) de duloxetina fue 24% m�s elevada y la vida media 4.3 horas m�s prolongada en las adultas mayores. Los an�lisis farmacocin�ticos de la poblaci�n sugieren que no existe un efecto cl�nicamente relevante de la edad sobre la farmacocin�tica de duloxetina en los pacientes con IUE (rango de edad: entre 24 y 77 a�os). La farmacocin�tica de duloxetina no se ha estudiado en pacientes menores de 18 a�os. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en funci�n de la edad del paciente (v�ase Posolog�a). Condici�n de fumador: la biodisponibilidad de duloxetina parece ser aproximadamente 34% menor en los fumadores que en los no fumadores, aunque no se recomienda efectuar modificaciones en la dosis. Raza: no se realiz� un estudio farmacocin�tico espec�fico para investigar los efectos de la raza. Debido a la gran variabilidad entre los pacientes, no son posibles las diferencias cl�nicamente relevantes en la exposici�n a niveles de droga entre grupos raciales. Insuficiencia renal: los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que reciben di�lisis cr�nica intermitente tuvieron valores de la Cmax y del �rea bajo la curva (ABC) de duloxetina aproximadamente 2 veces mayores, en comparaci�n con las mujeres cuya funci�n renal es normal. En contraste, la vida media de eliminaci�n fue similar en ambos grupos. Los datos farmacocin�ticos de duloxetina son limitados en pacientes con disfunci�n renal leve o moderada. Los an�lisis farmacocin�ticos (FC) de la poblaci�n sugieren que la disfunci�n renal leve no tiene un efecto significativo en la depuraci�n aparente de duloxetina. En el caso de los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que reciben di�lisis intermitente, el tratamiento de la IUE no es cl�nicamente relevante debido a que rara vez tienen una producci�n de orina suficiente para sufrir de IUE (v�ase Posolog�a y Precauciones). Insuficiencia hep�tica: pacientes con cirrosis hep�tica tuvieron una vida media de duloxetina substancialmente m�s larga y la depuraci�n (clearance) aparente en plasma de duloxetina fue aproximadamente 15% la de los individuos sanos. Una enfermedad hep�tica moderada (Child Pugh Clase B) afecta la farmacocin�tica de la duloxetina. Comparado con pacientes sanos, la depuraci�n aparente en plasma de duloxetina fue 79% m�s baja, la vida media terminal aparente de duloxetina fue 2.3 veces mas larga y el �rea bajo la curva (ABC) fue 3.7 veces m�s alta en pacientes con enfermedad hep�tica moderada. La farmacocin�tica de la duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hep�tica leve o severa (v�ase Dosis y administraci�n contraindicaciones y Precauciones).
Posolog�a: La dosis recomendada de Yentreve� es de 40 mg 2 veces al d�a independientemente de las comidas. Despu�s de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe volver a evaluar a las pacientes a fin de determinar el beneficio y la tolerabilidad de la terapia. Si las pacientes experimentasen eventos adversos molestos m�s all� de las 4 semanas de tratamiento, la dosis podr�a ser reducida. La eficacia de Yentreve� no ha sido evaluada en estudios placebo-controlados de m�s de 3 meses de duraci�n. El beneficio del tratamiento debe ser reevaluado en intervalos regulares. La combinaci�n de Yentreve� con un programa de entrenamiento del m�sculo de la pelvis puede ser m�s efectiva que cualquiera de los tratamientos por separado. Se recomienda tener en consideraci�n un entrenamiento del m�sculo de la pelvis en forma concomitante. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en el caso de los pacientes con disfunci�n renal media o moderada (depuraci�n de creatinina de 30 a 80 ml/min.). Cuando se trata de pacientes con ERET que reciben di�lisis intermitentes, el tratamiento de la IUE no es cl�nicamente relevante debido a que rara vez tienen una producci�n de orina suficiente para sufrir de IUE. (v�ase Propiedades farmacocin�ticas: Poblaciones especiales y Precauciones). Pacientes con insuficiencia hep�tica: Yentreve� no debe ser usado en mujeres con enfermedad hep�tica que termina en da�o hep�tico (v�ase Propiedades farmacocin�ticas: Poblaciones especiales, Precauciones y Contraindicaciones). Pacientes de edad avanzada: se recomienda precauci�n cuando se tratan pacientes de edad avanzada. Ni�os y adolescentes: la seguridad y la eficacia de duloxetina no ha sido estudiada en este tipo de pacientes. Por lo tanto, la administraci�n de Yentreve� en ni�os y adolescentes no est� recomendada. Discontinuaci�n del tratamiento: cuando se discontin�a Yentreve� despu�s de m�s de 1 semana de terapia, por lo general se recomienda que la reducci�n de la dosis sea progresiva (de 40 mg 2 veces al d�a a 40 mg 1 vez al d�a o 20 mg 2 veces al d�a) durante un per�odo de 2 semanas antes de la discontinuaci�n a fin de reducir al m�nimo los posibles s�ntomas que produce la discontinuaci�n.
Efectos Colaterales: Si usted presenta alguna reacci�n adversa mientras est� en tratamiento con este producto, acuda a su m�dico. La informaci�n consignada l�neas abajo se deriva de estudios cl�nicos fase 2-3 que incluyen a 958 pacientes tratados con duloxetina y 955 pacientes tratados con placebo en 4 pruebas controladas con placebo de 12 semanas de duraci�n en pacientes que sufren de IUE. Esto representa 190 pacientes-a�os de exposici�n a 40 mg 2 veces al d�a. Las reacciones adversas se evaluaron mediante la recopilaci�n de eventos adversos, resultados de ex�menes f�sicos, signos vitales, pesos, an�lisis de laboratorio y electrocardiogramas. Los eventos adversos informados con m�s frecuencia por los pacientes tratados con Yentreve� fueron n�usea, boca seca, fatiga, insomnio y estre�imiento. Los eventos adversos que se presentaron con mucho m�s frecuencia en pacientes que toman duloxetina en lugar de placebo y con una frecuencia de � 2% o que fueron de potencial relevancia cl�nica, figuran en las tablas 2, 3 y 4. El an�lisis de la informaci�n mostr� que el inicio de los eventos adversos informados ocurri�, por lo general, en la primera semana de la terapia. Sin embargo, la mayor�a de los eventos adversos m�s frecuentes fueron leves a moderados y desaparecieron dentro de los 30 d�as siguientes a su ocurrencia (por ejemplo, la n�usea). Estimado de frecuencia: muy frecuente ( � 10%), frecuente ( � 1% y < 10%) y poco frecuente ( � 0.1% y < 1%). Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Como se podr� apreciar en las tablas adjuntas, el 23.2% de los pacientes que recibieron duloxetina en las pruebas controladas con placebo inform� acerca de n�usea, el evento adverso m�s frecuente. Sin embargo, el 80.2% de los pacientes de duloxetina que experimentaron n�usea no discontinu� el tratamiento. La mayor�a de los informes de n�usea producidos muy temprano luego de la iniciaci�n de duloxetina fueron de intensidad leve o moderada (81%), no progresiva (180/181) y pasajera. M�s de la mitad de los pacientes que experimentaron n�usea informaron acerca de la desaparici�n de la misma dentro de los 7 d�as de haberse producido, 81% dentro de los 30 d�as. Asimismo, se inform� acerca de casos de mareos ( � 5%) como un evento adverso frecuente durante la discontinuaci�n de duloxetina. Hiponatremia ha sido reportada raramente, predominantemente en pacientes de edad avanzada, cuando se administra Yentreve� y otras drogas de la misma clase farmacodin�mica. Regulaci�n de la glucosa: en estudios cl�nicos con duloxetina para el tratamiento del dolor neurop�tico diab�tico, el promedio de duraci�n de la diabetes fue aproximadamente de 11 a�os, la concentraci�n media basal de glucosa en sangre fue de 163 mg/dL y el promedio basal de la hemoglobina A1c (HbA1c) fue de 7.8%. En dichos estudios, se observaron peque�os incrementos en los niveles de glucosa sangu�nea en los pacientes tratados con duloxetina comparados con los que recibieron placebo a las 12 y 52 semanas (cuidado rutinario). El incremento fue similar en ambos per�odos. Con relaci�n al placebo o cuidado rutinario, los valores de la media de HbA1c fueron estables, no hubo aumento de peso promedio, las concentraciones medias de l�pidos (colesterol, LDL, HDL, triglic�ridos) fueron estables y no hubo diferencias en la incidencia de eventos adversos serios y no serios relacionados con la diabetes. Alteraciones de pruebas de laboratorio: el tratamiento con duloxetina, durante las pruebas cl�nicas controladas con placebo de hasta 12 semanas de duraci�n, se asoci� con peque�os incrementos medios a partir de la l�nea de base al punto final en los valores de ALAT, ASAT y creatina fosfoquinasa (CPK) (2.1 U/L, 1.3 U/L y 5.8 U/L, respectivamente). Con respecto a estos analitos, se observaron valores poco frecuentes, pasajeros y anormales en las pacientes tratadas con duloxetina, en comparaci�n con las pacientes tratadas con placebo. Cambios en los signos vitales: el tratamiento con duloxetina, durante las pruebas cl�nicas controladas con placebo de hasta 12 semanas, se asoci� con un incremento medio a partir de la l�nea de base al punto final en la frecuencia del pulso en posici�n sentada de aproximadamente 2.4 latidos por minuto, comparado con una disminuci�n de aproximadamente 0.5 lpm en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de la presi�n sangu�nea elevada sostenida (hipertensi�n) se examin� en los pacientes que participaron en todas las pruebas cl�nicas controladas con placebo. La presi�n sangu�nea elevada sostenida se defini� como una presi�n sangu�nea sist�lica en posici�n supina � 140 mg Hg y un cambio a partir de la l�nea de base de � 10 mm Hg, o una presi�n sangu�nea diast�lica en posici�n supina � 90 mm Hg y un cambio a partir de la l�nea de base de � 10 mm Hg, con cualquiera de las medidas mantenidas durante al menos 3 visitas consecutivas. No existi� una diferencia significativa en la incidencia de la presi�n sangu�nea sist�lica o diast�lica elevada sostenida en los pacientes que recibieron tratamiento con duloxetina comparado con los pacientes que fueron tratados con placebo. Entre los pacientes tratados con duloxetina, la incidencia de la presi�n sangu�nea sist�lica elevada sostenida fue 0.2% (2/928), mientras que la incidencia de la presi�n sangu�nea diast�lica elevada sostenida fue 0.1% (1/928). En el caso de los pacientes que recibieron placebo, la incidencia fue 0.5% (5/940) y 0.2% (2/940), respectivamente. Cambios en el peso: en las pruebas cl�nicas controladas con placebo, los pacientes tratados con duloxetina durante un m�ximo de 12 semanas experimentaron una p�rdida de peso media de aproximadamente 0.3 kg, comparado con una p�rdida de peso media de aproximadamente 0.1 kg en los pacientes tratados con placebo. Cambios en el electrocardiograma: se tomaron electrocardiogramas a 755 pacientes tratados con duloxetina que sufr�an de IUE y a 779 pacientes tratados con placebo durante las pruebas cl�nicas de 12 semanas de duraci�n. El intervalo QT corregido de la frecuencia card�aca en las pacientes tratadas con duloxetina no fue diferente del observado en las pacientes tratadas con placebo. En resumen, esta informaci�n sugiere que no existe un potencial arritmog�nico con duloxetina. Abuso y dependencia de f�rmacos: Sustancias de clase controlada: Duloxetina no es una sustancia controlada. Dependencia f�sica y psicol�gica: en estudios realizados en animales, duloxetina no demostr� potencial de abuso similar al de los estimulantes o barbit�ricos (depresores). Duloxetina produjo reducciones en la actividad de roedores y monos. En estudios de farmacodependencia, duloxetina no demostr� potencial para producir dependencia en monos o ratas. Si bien es cierto que duloxetina no se ha estudiado de manera sistem�tica en seres humanos para determinar su potencial de abuso en pacientes con incontinencia urinaria de esfuerzo, no existi� un indicio de comportamiento que denote la b�squeda de la droga en las pruebas cl�nicas.
Contraindicaciones: La duloxetina est� contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o alguno de sus excipientes. La duloxetina est� contraindicada en pacientes que padecen alguna enfermedad hep�tica severa que genera da�o hep�tico (v�ase Propiedades farmacocin�ticas: Poblaciones Especiales). Embarazo y Lactancia (v�ase Precauciones). No se deber� utilizar Yentreve� en combinaci�n con inhibidores irreversibles y no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) (v�ase Advertencias). Yentreve� no debe ser utilizado en combinaci�n con inhibidores del CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino y enoxacino, ya que la combinaci�n genera concentraciones plasm�ticas elevadas de duloxetina (v�ase Interacciones).
Advertencias: Inhibidores de monoamino oxidasa (IMAOs).En pacientes que reciben inhibidores de la recaptaci�n de serotonina en combinaci�n con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs), ha habido reportes de reacciones serias, algunas veces fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclon�as, inestabilidad auton�mica con posibles fluctuaciones r�pidas de los signos vitales, y alteraciones en la condici�n mental que incluyen la agitaci�n extrema que si progresa termina en delirio y coma. Estas reacciones tambi�n han sido reportadas en pacientes que recientemente hab�an discontinuado el uso de inhibidores de la recaptaci�n de serotonina y que fueron posteriormente iniciados con un IMAO. Algunos casos presentaron caracter�sticas semejantes al s�ndrome neurol�ptico maligno. Los efectos del uso combinado de duloxetina e IMAOs no han sido evaluados en humanos ni en animales. Por lo tanto, ya que la duloxetina es un inhibidor tanto de la recaptaci�n de serotonina como de la norepinefrina, se recomienda que la duloxetina no sea usada en combinaci�n con un IMAO, o por lo menos no dentro de los 14 d�as de discontinuaci�n del tratamiento con un IMAO. Basados en la vida media de la duloxetina, se debe considerar dejar pasar por lo menos 5 d�as luego de haber concluido el tratamiento con duloxetina antes de comenzar el tratamiento con un IMAO.
Precauciones: Generales: Man�as y convulsiones: al igual que otras drogas con mecanismos de acci�n similares, se deber� utilizar duloxetina con precauci�n en pacientes que tengan historia de man�a o diagn�stico de trastorno bipolar y/o convulsiones. Midriasis: se ha informado sobre casos de midriasis en relaci�n con el uso de duloxetina. Se deber� monitorear a los pacientes con presi�n intraocular elevada o aquellas que tienen riesgo de glaucoma agudo de �ngulo estrecho. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: la experiencia cl�nica con duloxetina en pacientes que poseen enfermedades sist�micas concomitantes es limitada. Se debe tener precauci�n al administrar duloxetina a pacientes con enfermedades o condiciones que producen alteraciones en el metabolismo o respuestas hemodin�micas. Da�o hep�tico y renal: se produce un aumento de las concentraciones plasm�ticas de duloxetina en pacientes con da�o renal severo (depuraci�n de creatinina < 30 ml/min.) o da�o hep�tico severo. Se recomienda una dosis de inicio menor en este tipo de pacientes si es que es cl�nicamente relevante (v�ase Dosis y Administraci�n, Contraindicaciones y Propiedades farmacocin�ticas: Poblaciones especiales). Hemorragia: se ha informado acerca de anomal�as de sangrado cut�neo tales como equimosis y p�rpura con los inhibidores selectivos de la recaptaci�n de serotonina (ISRS). Al igual que con otros agentes que inhiben la recaptaci�n de serotonina, se aconseja tener precauci�n a los pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que se sabe que afectan la funci�n plaquetaria, y a los pacientes con tendencia conocida a sangrados. Uso con antidepresivos: se debe tener precauci�n al utilizar Yentreve� en combinaci�n con antidepresivos. En especial, no se recomienda la combinaci�n con IMAOs reversibles selectivos. Sacarosa: las c�psulas duras gastrorresistentes de Yentreve� contienen sacarosa. Los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorci�n de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa isomaltasa no deben tomar este medicamento. Interrupci�n del tratamiento: algunas pacientes pueden experimentar s�ntomas al interrumpir el tratamiento con Yentreve,� especialmente si el tratamiento se interrumpe repentinamente. Hiponatremia: se ha comunicado raramente hiponatremia, predominante en pacientes de edad avanzada, al administrar Yentreve� y otros f�rmacos de la misma clase farmacodin�mica. Ideas y comportamiento suicida: al igual que con otros medicamentos de acci�n farmacol�gica similar (antidepresivos), se han comunicado casos aislados de ideaci�n y comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco despu�s de la interrupci�n del mismo. Los m�dicos deben advertir a sus pacientes que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia en cualquier momento. Carcinog�nesis, mutag�nesis, da�o de la fertilidad: Carcinog�nesis: duloxetina se administr� en la dieta a ratas y ratones durante 2 a�os. En las ratas, las dosis dietarias de duloxetina de hasta aproximadamente 27 mg/kg/d�a en hembras (2.7 veces la dosis m�xima recomendada en humanos [DMRH] sobre una base de mg/m2) o aproximadamente 36 mg/kg/d�a en machos (3.6 veces la DMRH sobre una base de mg/m2) no causaron un incremento en la incidencia de neoplasmas esperados o inusuales ni disminuci�n en la latencia por alg�n tipo de tumor. Las ratas que recibieron concentraciones dietarias de aproximadamente 30 mg/kg/d�a tuvieron concentraciones de duloxetina en plasma que fueron 6 veces las concentraciones en plasma de los pacientes que recibieron la DMRH. En ratones hembra que recibieron duloxetina a aproximadamente 144 mg/kg/d�a (7.3 veces la DMRH sobre una base de mg/m2), se observ� un incremento en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares; sin embargo, se consider� que �stos eran secundarios a la inducci�n de enzimas hep�ticas con hipertrofia centrolobular y vacuolaci�n asociadas. Los ratones que recibieron concentraciones dietarias de aproximadamente 144 mg/kg/d�a tuvieron concentraciones de duloxetina en plasma que fueron 6 veces las concentraciones plasm�ticas de los pacientes que recibieron la DMRH. Se desconoce la relevancia de esta informaci�n sobre ratones en los seres humanos. Mutag�nesis: duloxetina no demostr� potencial mutag�nico en una serie de pruebas de genotoxicidad que incluyeron la prueba Ames de mutag�nesis bacteriana, la prueba de aberraci�n cromos�mica en ovario de h�mster chino (CHO), la prueba de mutag�nesis en c�lulas de linfoma de rat�n, la prueba de micron�cleo de rat�n in vivo, la prueba de s�ntesis de ADN no programada de hepatocitos de rata y la prueba de intercambio de crom�tidas hermanas CHO in vivo. Da�o de la fertilidad: la capacidad reproductora no result� afectada en las ratas macho que recibieron duloxetina por v�a oral en dosis de hasta 45 mg/kg/d�a o aproximadamente 4.6 veces la DMRH sobre una base de mg/m2. En las ratas hembra que recibieron 45 mg/kg/d�a de duloxetina por v�a oral (4.6 veces la DMRH sobre una base de mg/m2), se demostr� toxicidad reproductora debido a una disminuci�n en el consumo de alimento materno y p�rdida de peso corporal, perturbaciones en el ciclo de celo, disminuci�n en los �ndices de nacimientos vivos y supervivencia de las cr�as y retardo en el crecimiento de las cr�as. El nivel de efecto no observado (NOEL) con respecto a la toxicidad de la madre, la toxicidad reproductora y la toxicidad en el desarrollo en el estudio sobre fertilidad de las hembras fue de 10 mg/kg/d�a (equivalente a aproximadamente la DMRH sobre una base de mg/m2). Embarazo: los estudios realizados en animales no indican efectos da�inos directos o indirectos en relaci�n con el embarazo, desarrollo del embri�n/feto, alumbramiento o desarrollo post-natal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducci�n animal no siempre pueden predecir la respuesta humana, Yentreve� deber� utilizarse durante el embarazo s�lo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se deber� solicitar a las mujeres que informen a su m�dico si se embarazan o intentan embarazarse durante la terapia. Trabajo de parto y parto: se desconoce el efecto de duloxetina en el trabajo de parto y el parto en seres humanos. Sin embargo, ya que duloxetina y/o sus metabolitos atraviesan la placenta en ratas y debido a la posibilidad de que duloxetina y/o sus metabolitos puedan tener efectos adversos en el reci�n nacido, duloxetina deber� utilizarse durante el trabajo de parto y el parto s�lo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Madres en per�odo de lactancia: duloxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Se desconoce la excreci�n de duloxetina y/o sus metabolitos en la leche humana; sin embargo, no se recomienda la lactancia mientras se est� administrando duloxetina. Uso en pediatr�a: no se han establecido su seguridad y su eficacia en pacientes pedi�tricos. Uso en geriatr�a: de las 958 pacientes seleccionadas en forma aleatoria en los estudios cl�nicos fase 2-3 de duloxetina en IUE, el 12% (111) ten�a 65 a�os o m�s. No se observ� diferencias cl�nicamente relevantes en la seguridad o efectividad entre estas mujeres y mujeres m�s j�venes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar m�quinas: no obstante en los estudios controlados sobre duloxetina no se ha demostrado que disminuya el desempe�o psicomotor, la funci�n cognitiva o la memoria; se puede asociar con la sedaci�n. Por consiguiente, se deber� advertir a las pacientes acerca de su capacidad para conducir un autom�vil u operar maquinaria peligrosa. Conducta e ideaci�n suicida: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente al desorden depresivo mayor (enfermedad que podr�a ser tratada con duloxetina) y podr�a persistir hasta que ocurra una remisi�n significativa. Una supervisi�n cercana de los pacientes de alto riesgo deber�a acompa�ar a la terapia inicial. Discontinuaci�n del tratamiento: algunos pacientes pueden experimentar s�ntomas de discontinuaci�n de Yentreve� particularmente si el tratamiento es interrumpido abruptamente.
Interacciones Medicamentosas: Drogas metabolizadas por el CYP1A2: es poco probable que duloxetina tenga un efecto cl�nicamente significativo sobre el metabolismo de los sustratos de CYP1A2 (por ej.: teofilina y cafe�na). Los estudios de interacci�n farmacol�gica in vitro demuestran que duloxetina no induce la actividad catal�tica asociada con la isoforma CYP1A2. Por consiguiente, no se prev� un incremento en el metabolismo de los sustratos CYP1A2 que resulte de la inducci�n, si bien no se han realizado estudios cl�nicos de inducci�n. Se ha demostrado que duloxetina es un inhibidor potencial de la isoforma CYP1A2 en estudios in vitro. Sin embargo, en un estudio cl�nico, la farmacocin�tica de teofilina, un sustrato CYP1A2, no result� significativamente afectada por la coadministraci�n con duloxetina (60 mg 2 veces al d�a). Inhibidores del CYP1A2: se aconseja tener precauci�n si se administra duloxetina con inhibidores del CYP1A2 (por ej.: fluvoxamina o algunos antibi�ticos de quinolona). Debido a que el CYP1A2 participa en el metabolismo de duloxetina, existe el potencial para un incremento en las concentraciones de duloxetina cuando se le coadministra con un inhibidor del CYP1A2. Drogas metabolizadas por el CYP2D6: se deber� tener precauci�n si se coadministra duloxetina con medicamentos que son metabolizados en forma predominante por el sistema CYP2D6 y que poseen un �ndice terap�utico muy limitado (v�ase Precauciones, Antidepresivos Tric�clicos) duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administr� duloxetina a dosis de 60 mg 2 veces al d�a con una dosis �nica de desipramina, un sustrato CYP2D6, el �rea bajo la curva (ABC) de desipramina se triplic�. La coadministraci�n de duloxetina (40 mg 2 veces al d�a) aument� el ABC en estado de equilibrio de tolterodina (2 mg 2 veces al d�a) en 71% pero no afect� la farmacocin�tica del metabolito activo de 5-hidroxil. Inhibidores del CYP2D6: se aconseja tener precauci�n si se administra duloxetina con inhibidores del CYP2D6 (por ej.: los ISRS). Debido a que el CYP2D6 est� involucrado en el metabolismo de duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP2D6 puede originar concentraciones de duloxetina m�s elevadas. La paroxetina (20 mg cada d�a) disminuy� la depuraci�n aparente en plasma de duloxetina aproximadamente 37%. Drogas que act�an en el sistema nervioso central (SNC): se aconseja tener precauci�n cuando se toma duloxetina en combinaci�n con otras drogas o sustancias que act�an sobre el sistema nervioso central, especialmente aquellas de mecanismo de acci�n similar, incluyendo el alcohol y los sedantes (benzodiazepinas, morfinomim�ticos, antipsic�ticos, fenobarbital, antihistam�nicos sedantes). S�ndrome de serotonina: en casos poco frecuentes, se ha informado acerca del s�ndrome de serotonina en pacientes que utilizan ISRS en forma concomitante con medicamentos seroton�rgicos. Se aconseja tener precauci�n si se utiliza duloxetina en forma concomitante con antidepresivos seroton�rgicos como ISRS, tric�clicos como clomipramina o amitriptilina, venlafaxina o triptanol, tramadol y triptofan. Anti�cidos y antagonistas de H2: la coadministraci�n de duloxetina con anti�cidos que contienen aluminio y magnesio o duloxetina con famotidina no tuvo un efecto significativo en la tasa o la extensi�n de la absorci�n de duloxetina luego de la administraci�n de una dosis oral de 40 mg. Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides: los resultados de varios estudios in vitro demuestran que duloxetina no induce la actividad catal�tica del CYP3A, la principal v�a metab�lica de estos agentes. Sacarosa: las c�psulas duras gastrorresistentes de Yentreve� contienen sacarosa. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, malabsorci�n de la glucosa galactosa o insuficiencia a la sacarosa isomaltosa no deber�n tomar esta medicina. Drogas muy unidas a la prote�na plasm�tica: debido a que duloxetina est� muy unida a la prote�na plasm�tica (> 90%), la administraci�n de duloxetina a un paciente que toma otra droga que est� muy unida a la prote�na puede causar un incremento en las concentraciones libres en cualquiera de las drogas.
Sobredosificaci�n: Experiencia en seres humanos: la experiencia cl�nica con respecto a la sobredosis de duloxetina en seres humanos es limitada. En las pruebas cl�nicas previas a la comercializaci�n no se ha informado sobre casos de sobredosis aguda fatal de duloxetina. Se ha informado sobre 4 ingestiones agudas no fatales de duloxetina (300 a 1400 mg), sola o en combinaci�n con otras drogas en pacientes que recibieron duloxetina para la depresi�n. Experiencia en animales: los estudios realizados en animales no ofrecen informaci�n precisa o necesariamente v�lida acerca del tratamiento de la sobredosis en seres humanos. Sin embargo, los experimentos realizados en animales pueden proporcionar conocimientos �tiles sobre posibles estrategias de tratamiento. Se ha realizado estudios de dosis �nicas con duloxetina en ratones, ratas, perros y monos. En los estudios efectuados en ratas y ratones, la dosis letal promedio (DLP) vari� entre 279 y 595 mg/kg; en los estudios efectuados en perros y monos, la DLP fue > 100 mg/kg. En base a estos estudios, los principales signos de toxicidad esperados reflejan una exageraci�n de la farmacolog�a conocida de duloxetina. Estos incluir�an efectos sobre el sistema nervioso central tales como temblores, convulsiones cl�nicas, ataxia, emesis y disminuci�n del apetito. Manejo en caso de sobredosis: ante la eventualidad de una sobredosificaci�n, concurrir al hospital m�s cercano o comunicarse con los centros de toxicolog�a correspondientes. En Argentina: Hospital de Pediatr�a Dr. Ricardo Guti�rrez: (011) 4962-6666, Hospital Dr. Alejandro Posadas: (011) 4654-6648. Optativamente otros centros de intoxicaciones. No existe un ant�doto espec�fico para duloxetina. En caso de producirse una sobredosis aguda, el tratamiento deber� constar de aquellas medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis de cualquier droga. Aseg�rese de establecer una v�a a�rea, oxigenaci�n y ventilaci�n adecuadas. Efect�e el monitoreo del ritmo card�aco y los signos vitales. No se recomienda inducir a emesis. Se puede indicar el lavado g�strico con un tubo orog�strico de gran calibre con protecci�n apropiada para las v�as a�reas, en caso necesario, si se realiza inmediatamente despu�s de la ingesti�n. El empleo de carb�n activado puede ser �til para limitar la absorci�n de duloxetina por parte del tracto gastrointestinal. Debido al gran volumen de distribuci�n de esta droga, es poco probable que la diuresis forzada, la di�lisis, la hemoperfusi�n y la transfusi�n de intercambio sean beneficiosas. Al momento de manejar cualquier caso de sobredosis, considere que pueden estar involucradas varias drogas. El m�dico deber� considerar la posibilidad de comunicarse con un centro de control de envenenamiento para obtener informaci�n adicional acerca del tratamiento de cualquier caso de sobredosis.
Conservaci�n: Cons�rvese en lugar fresco y seco a no m�s de 25� C. Mant�ngase lejos del alcance de los ni�os. Mant�ngase las c�psulas en su envase original. No use este producto despu�s de la fecha indicada en el envase. No repita el tratamiento sin indicaci�n m�dica. No recomiende este medicamento a otra persona.
Presentaciones: C�psulas 40 mg: envase conteniendo 56 c�psulas con granulos.