REMINYL® ER Cápsulas de liberación prolongada

JANSSEN-CILAG

Galantamina

Sistema Nervioso Central : Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Composición: Reminyl® ER: cada cápsula de liberación prolongada contiene: Galantamina Bromhidrato equivalente a 8 y 16 mg de Galantamina Base. Los ingredientes inactivos son: Gelatina; Dietil Ftalato; Etilcelulosa; Hipromelosa; Polietilenglicol; Dióxido de Titanio y Esferas de Azúcar (sucrosa y almidón). Las cápsulas de 16 mg contienen también Oxido de Hierro Rojo.
Indicaciones: Reminyl® ER está indicado para el tratamiento de la demencia leve a moderada del tipo Alzheimer.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Drogas antidemencia; código-ATC: N06D A04. Galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina mejora la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente a través de la unión a un sitio alostérico del receptor. Como consecuencia, puede conseguirse un aumento de la actividad en el sistema colinérgico asociado con una mejoría de la función cognitiva en pacientes con demencia del tipo Alzheimer. Estudios clínicos: las dosis de Reminyl® ER que mostraron ser efectivas en los ensayos clínicos fueron 16, 24 y 32 mg/día. La eficacia de la galantamina ha sido estudiada usando 4 medidas específicas de resultados: ADAS-cog (medida cognitiva basada en desempeño), CIBIC-plus (evaluación global realizada por un médico independiente basada en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador), diversas mediciones de las actividades del diario vivir y el Inventario Neurosiquiátrico (NPI, una escala que mide los trastornos del comportamiento).En estudios clínicos, el rendimiento de los pacientes tratados con galantamina según ADAS-cog y CIBIC-plus fue constante y significativamente mejor estadísticamente que los pacientes que estuvieron con placebo. Los pacientes que fueron tratados con galantamina por 6 meses tuvieron resultados ADAS-cog significativamente mejores comparado con sus resultados iniciales. Comparado con los pacientes no tratados hubo un beneficio substancial y sostenido en la función cognitiva. El tratamiento con galantamina también protegió significativamente las actividades del diario vivir, tales como vestirse, higiene, preparación de la comida, etc. Estos fueron evaluados usando la Evaluación de la Discapacidad en Demencia (DAD) y el Inventario ADL del Estudio Cooperativo de Enfermedad del Alzheimer (ADCS), valorados por los cuidadores. Ver Tabla Ver Tabla La eficacia de Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada se estudió en un ensayo randomizado, doble ciego, con control de placebo, utilizando un régimen de dosificación flexible con escala de dosis de 4 semanas de 16 ó 24 mg/día durante un tratamiento de 6 meses. En el análisis de eficacia primaria específica del protocolo para los 2 parámetros (ADAS-cog/11 y CIBIC-plus) en el mes 6 simultáneamente, Reminyl® ER de liberación prolongada mostró una mejoría estadísticamente significativa sobre el placebo para ADAS-cog/11. Una tendencia numérica a favor de Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada se observó para la puntuación CIBIC-plus, sin embargo la diferencia no logró el nivel de significancia estadística nominal. Además, Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada fue estadística y significativamente mejor que el placebo en la mejoría de las actividades cotidianas (ADCS-ADL), una medición de eficacia secundaria clave. Los resultados de eficacia fueron similares para Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada y Reminyl® ER comprimidos, que se utilizaron como control activo en el presente estudio.Propiedades farmacocinéticas: Galantamina es una droga de clearance bajo (clearance plasmático de aproximadamente 300 ml/min) con un volumen de distribución moderado (Vdss promedio de 175 l). La eliminación de galantamina es bi-exponencial, con una vida media terminal del orden de 7 a 8 horas en sujetos sanos. Después de la ingesta oral de 1 dosis única de 8 mg de galantamina, la absorción es rápida, con una concentración plasmática peak de 43 ±13 ng/ml, la que se alcanza después de 1.2 horas, y un AUC promedio de 427±102 ng.h/ml. La biodisponibilidad oral absoluta de la galantamina es de 88.5%. La administración oral de la galantamina con las comidas reduce su velocidad de absorción (Cmáx se redujo alrededor de un 25%), pero no afecta la extensión en la que es absorbida (AUC). Después de dosis orales repetidas de 12 mg de galantamina b.i.d. (2 veces al día), las concentraciones plasmáticas promedio mínimas y máximas fluctuaron entre 30 y 90 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina es lineal en un rango de dosis de 4 a 16 mg b.i.d. 7 días después de 1 dosis oral única de 4 mg 3H-galantamina, entre el 90 y 97% de la radioactividad fue recuperada en la orina y entre un 2.2 y 6.3% en las heces. Después de la administración IV y oral, entre el 18 y 22% de la dosis de galantamina fue excretada en la orina sin cambios en 24 horas, con un clearance renal de alrededor de 65 ml/min, lo que representa el 20 a 25% del clearance plasmático total. Las principales vías metabólicas fueron N-oxidación, N-desmetilación, O-desmetilación, glucuronidación y epimerización. La O-desmetilación fue lejos la más importante en los metabolizadores rápidos de CYP2D6. Los niveles de excreción de la radioactividad total en la orina y las heces no tuvieron diferencias entre los metabolizadores lentos y rápidos. En estudios in vitro se confirmó que los citocromos P450 2D6 y 3A4 fueron las principales isoenzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la galantamina. En el plasma de los metabolizadores lentos y rápidos, la galantamina inalterada y su glucurónido fueron los responsables de la mayoría de la radioactividad de las muestras. En el plasma de los metabolizadores rápidos, el glucurónido de O-desmetilgalantamina también fue importante. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) pudieron ser detectados en la forma no conjugada en el plasma de los metabolizadores lentos o rápidos después de una dosis única. Norgalantamina fue detectable en el plasma de los pacientes después de dosis múltiples, pero no representó más del 10% de los niveles de galantamina. La información de los ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina de los pacientes con enfermedad de Alzheimer son 30 a 40% más altos que en sujetos jóvenes sanos. La farmacocinética de la galantamina en sujetos con daño hepático leve (CHILD-PUGH-score de 5 - 6) fue comparable a la de sujetos sanos. En pacientes con afección hepática moderada (CHILD-PUGH- score de 7 - 9), el área bajo la curva (AUC) y la vida media de galantamina fueron aumentados en alrededor de un 30% (ver Posología). La disposición de galantamina fue estudiada en sujetos jóvenes con grados variados de función renal. La eliminación de la galantamina disminuyó con la disminución del clearance de creatinina. Las concentraciones plasmáticas de galantamina aumentaron en alrededor de un 38% en pacientes con daño moderado de la función renal (Clcr = 52-104 ml/min) y en un 67% en pacientes con daño renal severo (Clcr = 9 - 51 ml/min), comparado con sujetos sanos equivalentes en edad y peso (Clcr = 121 ml/min). En los pacientes con daño renal, la dosis deberá ser titulada cuidadosamente. No se recomienda su administración en pacientes con disfunción renal severa (menor de 9 ml/min.). Ver Posología. Unión a proteínas plasmáticas: la unión de la galantamina a las proteínas plasmáticas es baja: 17.7 ± 0.8%. En toda la sangre, la galantamina es principalmente distribuida en los glóbulos (52.7%) y en el agua plasmática (39%), mientras que la fracción de la galantamina unida a las proteínas plasmáticas es sólo de 8.4%. La razón de la concentración sangre - plasma es de 1.17. En un estudio de biodisponibilidad estable, se mostró que Reminyl ER cápsulas de liberación prolongada, 24 mg 1 vez al día es bioequivalente a los comprimidos de 12 mg 2 veces al día de liberación inmediata con respecto al AUC24h y Cmín. El valor Cmáx de la cápsula de 24 mg de 1 vez al día de liberación prolongada que se obtiene después de 4.4 horas fue aproximadamente un 24% menor a la del comprimido de 12 mg 2 veces al día de liberación inmediata. El alimento no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad estable de las cápsulas de 24 mg de liberación prolongada. En un estudio de proporcionalidad de la dosis de Reminyl ER cápsulas de liberación prolongada, llevado a cabo en sujetos sanos de edad avanzada y jóvenes, las concentraciones plasmáticas se obtuvieron dentro de los 6 días en todas las dosis (8, 16 y 24 mg) en ambos grupos etarios. La farmacocinética estable fue proporcional a la dosis dentro del rango de dosificación estudiado de 8 a 24 mg en ambos grupos etarios. Ver Tabla Información preclínica de seguridad: todos los demás informes preclínicos de seguridad importantes para prescribir, han sido incluidos en las secciones correspondientes.
Posología: Administración: Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada debe ser administrado 1 vez al día en la mañana, preferentemente con alimentos. Asegúrese de ingerir una adecuada cantidad de líquidos durante el tratamiento. Dosis inicial: la dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 8 mg/día a lo menos por 1 semana. Dosis de mantención: la dosis inicial de mantención es de 16 mg/día y los pacientes deben ser mantenidos con 16 mg/día a lo menos por 4 semanas.Un aumento a la dosis de mantención recomendada máxima de 24 mg/día debe ser considerado después de una evaluación adecuada incluyendo una evaluación del beneficio clínico y la tolerabilidad. Si con esta dosis no se consigue una mejor respuesta, se debe considerar una reducción de dosis a 16 mg/día.No se produce un efecto rebote después de la discontinuación abrupta del tratamiento (por ej: en preparación para una cirugía).Niños: no se recomienda el uso de Reminyl® ER en niños. No hay información disponible sobre el uso Reminyl® ER en pacientes pediátricos.Afecciones hepáticas y renales: los niveles de galantamina en el plasma pueden estar incrementados en pacientes con afecciones hepáticas moderadas a severas. En pacientes con afección moderada de la función hepática, la dosis debe comenzar con 4 mg 1 vez al día, administrada preferentemente en la mañana a lo menos por 1 semana. A partir de entonces, los pacientes deben continuar con 8 mg al día a lo menos por 4 semanas. En estos pacientes, la dosis diaria no debe exceder de 16 mg. En pacientes con afección hepática severa (Child-Pugh-score mayor que 9), el uso de Reminyl® ER está contraindicado (ver contraindicaciones). Para pacientes con disfunción real moderada, la dosis diaria generalmente no debe exceder de 16 mg/día. En pacientes con afección renal severa (clearance de creatinina menor que 9 ml/min), el uso de Reminyl® ER está contraindicado. (ver contraindicaciones). Tratamiento concomitante: en pacientes tratados con ketoconazol o inhibidores potentes del citocromo P450 2D6, deben considerarse reducciones de dosis. (Ver interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas comunes: (incidencia ³ 5% y 2 veces la frecuencia del placebo) fueron náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, dolor de cabeza, somnolencia y pérdida de peso. Se encontró que las mujeres son más susceptibles a las náuseas, vómitos y anorexia.Otros eventos adversos comunes: (incidencia ³ 5% y 2 veces la frecuencia placebo) fueron confusión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infecciones del tracto urinario.En los ensayos clínicos, el tratamiento de 1 vez al día con Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada fue bien tolerado y los efectos adversos fueron similares a aquellos observados con los comprimidos. La mayoría de estos eventos adversos ocurrieron durante el período de titulación. Las náuseas y vómitos, los eventos adversos más frecuentes, en la mayoría de los casos duraron menos de 1 semana y la mayoría de los pacientes tuvo solamente un episodio. La prescripción de antieméticos y el asegurar una ingesta adecuada de fluidos puede ser útil en estos casos.Un evento poco frecuente relacionado con el tratamiento fue el temblor. Raramente se reportaron síncope y bradicardia severa.Otros eventos adversos observados en ensayos clínicos y la experiencia posterior a la comercialización que se han observado en pacientes tratados con Reminyl® ER incluyen: Cuerpo en su totalidad: deshidratación (incluyendo casos poco frecuentes y severos que conducen a la insuficiencia renal y suprarrenal). Cardiovascular: bloqueo AV e hipotensión. SNC: trastornos del comportamiento, incluyendo agitación/agresión y alucinaciones. Gastrointestinal: disfagia y sangrado gastrointestinal superior e inferior. Trastornos metabólicos y nutricionales: hipocalemia. Algunos de estos efectos adversos podrían ser atribuibles a las propiedades colinomiméticas de Reminyl® ER o en algunos casos puede representar manifestaciones o exacerbaciones de enfermedades subyacentes comunes en la población geriátrica. No se observaron anormalidades significativas en valores de laboratorio.
Contraindicaciones: Reminyl® ER no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a la galantamina bromhidrato o a algún otro componente usado en la formulación. Debido a que no existe información disponible sobre el uso de Reminyl® ER en pacientes con daño hepático severo (CHILD-PUGH-score mayor que 9) y daño renal severo (clearance de creatinina menor que 9 ml/min), Reminyl® ER está contraindicado en estas personas.
Advertencias: Al igual que otros colinomiméticos, Reminyl® ER debe ser administrado con precaución en las siguientes condiciones: Cardiovasculares: debido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre el ritmo cardíaco (por ej: bradicardia). El potencial de esta acción puede ser particularmente importante en los pacientes con "síndrome de nodo sinusal enfermo" u otros trastornos de la conducción cardíaca supraventricular o quienes usen concomitantemente drogas que reducen significativamente el ritmo cardíaco, tales como digoxina y betabloqueadores. Gastrointestinales: los pacientes con riesgo aumentado de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo, pacientes con un historial de enfermedades ulcerosas o aquellos pacientes que tienen predisposición a estas condiciones, deben ser monitoreados. Sin embargo, estudios clínicos con Reminyl® ER no mostraron un aumento, con relación a placebo, en la incidencia de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal. No se recomienda el uso de Reminyl® ER en pacientes con obstrucción gastrointestinal o en recuperación de una cirugía gastrointestinal.Neurológicas: se cree que los colinomiméticos tienen el potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la crisis puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En estudios clínicos no hubo aumento en la incidencia de convulsiones con Reminyl® ER comparado con placebo. Pulmonares: debido a su acción colinomimética, los colinomiméticos deben ser prescritos con cuidado en pacientes con antecedentes de asma severo o enfermedad obstructiva pulmonar. Genitourinarias: el uso de Reminyl® ER no se recomienda en pacientes con obstrucción del flujo urinario o en recuperación de una cirugía a la vejiga. Reminyl® ER está aprobado sólo para el tratamiento de la demencia leve a moderada del tipo Alzheimer. No está aprobado para el tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo leve. En 2 estudios randomizados, controlados por placebo, con una duración de 2 años, se han reportado muertes en sujetos con deterioro cognitivo leve. Las muertes ocurrieron en 13 (n=16) sujetos tratados con Reminyl® ER y 1 sujeto (n=1022) tratados con placebo.Las muertes se produjeron por causas esperables en pacientes ancianos, más de la mitad de las muertes fue por causas vasculares (infarto al miocardio, infarto cerebral y muerte súbita).
Precauciones: Uso en embarazo y lactancia: Embarazo: en estudios de reproducción realizados en ratas preñadas con dosis de hasta 16 mg/kg (o alrededor de 25 veces la dosis terapéutica humana) y en conejas preñadas con dosis de hasta 40 mg/kg (o alrededor de 63 veces la dosis terapéutica humana) no se observó evidencia alguna de un potencial teratogénico en conejos. Un aumento no significativo en la incidencia de anormalidades esqueléticas menores fue observado con dosis de 16 mg/kg en ratas. No existen estudios disponibles sobre el uso de Reminyl® ER en mujeres embarazadas. Reminyl® ER debe ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.Lactancia: no se sabe si Reminyl® ER es excretado en la leche humana y no existen estudios en mujeres en período de lactancia. Por lo tanto, las mujeres que están recibiendo Reminyl® ER no debieran amamantar. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: la enfermedad de Alzheimer puede causar un deterioro gradual en la capacidad de conducir o comprometer la habilidad para utilizar maquinarias. Además, como otros colinomiméticos, Reminyl® ER puede causar mareos y somnolencia, lo cual podría afectar la habilidad para conducir o utilizar máquinas, especialmente durante las primeras semanas después del inicio del tratamiento.
Interacciones Medicamentosas: Farmacodinámicas: debido a su mecanismo de acción, la galantamina no debe ser administrada concomitantemente con otros colinomiméticos. La galantamina antagoniza los efectos de la medicación anticolinérgica. Como es esperable con los colinomiméticos, es posible una interacción farmacodinámica con drogas que reducen significativamente el ritmo cardíaco. (por ej.: digoxina y betabloqueadores). La galantamina, como colinomimético, es probable que exagere la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. Farmacocinéticas: en la eliminación de la galantamina están involucrados múltiples vías metabólicas y la excreción renal. Esto puede explicar por qué no se observan interacciones importantes. La inhibición de la secreción ácida gástrica no afecta la absorción de la galantamina.Otras drogas que afectan el metabolismo de la galantamina: durante el co-tratamiento con Paroxetina u otros inhibidores potentes del citocromo P450 2D6, los pacientes pueden experimentar un aumento en la incidencia de los efectos secundarios colinérgicos, predominantemente náuseas y vómitos. Por lo tanto, basados en la tolerabilidad, debería considerarse una reducción de la dosis de mantención de la galantamina. Cuando se agregan inhibidores del citocromo P450 3A4, (por ej.: ketoconazol) puede incrementar la incidencia de los efectos adversos. Puede considerarse una reducción en la dosis de galantamina.Efectos de la galantamina en el metabolismo de otras drogas: dosis terapéuticas de galantamina (24 mg/día) no tuvieron efecto sobre la cinética de digoxina y warfarina. La galantamina no afectó el aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina.Estudios in vitro indicaron que la posible inhibición de la galantamina con respecto a las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.
Sobredosificación: Síntomas: es predecible que los signos y síntomas de 1 sobredosis considerable de galantamina sean similares a la sobredosis con otros colinomiméticos. Estos efectos generalmente involucran el sistema nervioso central, el sistema nervioso parasimpático y la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náusea severa, vómitos, calambres gastrointestinales, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria, defecación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular junto con hipersecreciones traqueales y broncoespasmo, pueden conducir a un compromiso vital de las vías aéreas.Tratamiento: como en cualquier caso de sobredosis, deben usarse medidas generales de apoyo. En casos severos, pueden usarse anticolinérgicos tales como atropina como antídoto general para colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0.5 a 1.0 mg I.V., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Debido a que continuamente se están desarrollando técnicas para el manejo de las sobredosis, es aconsejable contactar un centro de control toxicológico para determinar las últimas recomendaciones en el manejo de una sobredosis.
Conservación: Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada. Almacenar a no más de 30º C. Mantener fuera del alcance de los niños.
Presentaciones: Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada 8 mg: Estuches con 28 cápsulas de gelatina dura Nº 4, de color blanco opaco, impresas GAL 8 que contienen pellets de color blanco a blanquecino. Reminyl® ER cápsulas de liberación prolongada 16 mg: Estuches con 28 cápsulas de gelatina dura Nº 2, de color rosa opaco, impresas GAL 16 que contienen pellets de color blanco a blanquecino.