MYLERAN

GLAXOSMITHKLINE

Busulfano

Oncol�gicos y Terapias Relacionadas : Citost�ticos Antineopl�sicos

Composici�n: Cada comprimido recubierto contiene: Busulf�n 2 mg.
Indicaciones: Myleran est� indicado para el tratamiento paliativo de la fase cr�nica de la leucemia granuloc�tica cr�nica. Myleran es eficaz para lograr la remisi�n prolongada en la policitemia vera, particularmente en los casos con marcada trombocitocis. Myleran puede ser �til en casos seleccionados de trombocitemia esencial y mielofibrosis.
Posolog�a: General: Myleran comprimidos generalmente se administra en cursos o bajo administraci�n continua. La dosis debe ajustarse para cada paciente individual bajo estrecho control cl�nico y hematol�gico. Si un paciente requiere una dosis diaria promedio inferior a la del contenido de Myleran, esto puede lograrse intercalando uno o m�s d�as libres de busulf�n entre los d�as de tratamiento. Los comprimidos no deber�n fraccionarse. (ver Instrucciones para su uso/manejo). Los detalles completos de los esquemas de tratamiento deben consultarse en la literatura correspondiente. Leucemia granuloc�tica cr�nica: Inducci�n en adultos: generalmente el tratamiento se inicia tan pronto como se diagnostica la condici�n. La dosis es de 0.06 mg/kg/d�a, con una dosis diaria inicial m�xima de 4 mg, la cual puede administrarse como una sola dosis. La respuesta individual a Myleran es variable, y en una peque�a porci�n de pacientes la m�dula �sea puede ser extremadamente sensible (ver Advertencias). Durante la fase de inducci�n se deber� monitorear el recuento sangu�neo por lo menos 1 vez a la semana, y puede ser �til graficar los resultados de los recuentos en papel semilogar�tmico. La dosis solamente debe aumentarse si la respuesta es inadecuada despu�s de 3 semanas. El tratamiento debe continuarse hasta que el recuento total de leucocitos disminuya a un intervalo entre 15 y 25 x 10 9/l (t�picamente 12 a 20 semanas). Posteriormente el tratamiento puede interrumpirse, despu�s de lo cual puede ocurrir una ca�da adicional en el recuento de leucocitos durante de las 2 semanas siguientes. El tratamiento continuado con la dosis de inducci�n despu�s de este tiempo o despu�s de que el recuento de plaquetas caiga por debajo de 100 x 10 9/l se asocia con un riesgo importante de aplasia medular prolongada y posiblemente irreversible. Mantenimiento en adultos: el control de la leucemia puede lograrse durante per�odos prolongados sin que se requiera tratamiento adicional con Myleran, generalmente se administran cursos adicionales cuando el recuento de leucocitos se eleva por arriba de 50 x 10 9/l, o los s�ntomas vuelven a aparecer. Algunos m�dicos prefieren administrar terapia continua de mantenimiento. El tratamiento continuo es m�s pr�ctico cuando la duraci�n de las remisiones no sostenidas es corta. El prop�sito es mantener una cuenta de leucocitos de 10-15 x 10 9/l, y deben realizarse recuentos sangu�neos por lo menos cada 4 semanas. En promedio, la dosis usual de mantenimiento es de 0.5-2 mg/d�a, pero los requerimientos individuales pueden ser mucho menores. Si un paciente requiere una dosis diaria promedio menor que el contenido de un comprimido, la dosis de mantenimiento puede ajustarse dejando transcurrir uno o m�s d�as sin busulfan entre los d�as de tratamiento. Nota: deben usarse dosis menores de Myleran si se administra junto con otros agentes citot�xicos (ver tambi�n Efectos Colaterales e Interacciones Medicamentosas). Ni�os: la leucemia granuloc�tica cr�nica es rara en los ni�os. El busulfan puede usarse para tratar la enfermedad positiva al cromosoma Filadelfia (Ph positivo), pero la variante juvenil Ph negativo responde mal. Policitemia vera: la dosis usual es de 4 a 6 mg diariamente, continu�ndose durante 4 a 6 semanas, con monitoreo cuidadoso del recuento sangu�neo, particularmente del recuento de plaquetas. Cuando ocurren reca�das se administran cursos adicionales; en forma alternativa, se puede administrar terapia de mantenci�n utilizando aproximadamente la mitad de la dosis de inducci�n. Si la policitemia se controla primariamente mediante venosecci�n, pueden administrarse cursos cortos de Myleran solamente para controlar el recuento de plaquetas. Mielofibrosis: la dosis inicial usual es de 2 a 4 mg diariamente. Se requiere un control hematol�gico muy cuidadoso debido a la extrema sensibilidad de la m�dula �sea en esta condici�n. Trombocitemia esencial: la dosis usual es de 2 a 4 mg por d�a. El tratamiento debe interrumpirse si el recuento total de leucocitos cae por debajo de 5 x 10 9/l o el recuento de plaquetas cae por debajo de 500 x 10 9/l. Instrucciones para su uso/manejo: Manejo seguro de Myleran comprimidos: las tabletas no deben partirse, y siempre que el recubrimiento externo est� intacto, no hay riesgo en el manejo de Myleran comprimidos. Las personas que manejan Myleran tabletas deben seguir las gu�as para el manejo de f�rmacos citot�xicos, de acuerdo con las recomendaciones y/o regulaciones locales. Desecho: las tabletas sobrantes de Myleran deben destruirse y desecharse de manera apropiada, de acuerdo con la regulaciones locales aplicables para la destrucci�n de sustancias peligrosas.
Efectos Colaterales: Efectos hematol�gicos: la principal reacci�n adversa del tratamiento con Myleran es la depresi�n de la m�dula �sea relacionada con la dosis, la cual se manifiesta como leucopenia y particularmente como trombocitopenia. En muy raras ocasiones se ha reportado anemia apl�sica (algunas veces irreversible) frecuentemente despu�s del tratamiento prolongado con dosis convencionales y tambi�n con dosis altas de Myleran. Efectos gastrointestinales: raramente se han reportado efectos gastrointestinales como n�usea, v�mito y diarrea con las dosis terap�uticas normales, y estos efectos posiblemente pueden disminuirse usando dosis divididas. Efectos en la reproducci�n: en las pacientes pre-menop�usicas com�nmente ocurre supresi�n ov�rica y amenorrea, con s�ntomas de menopausia. En muy raros casos se ha reportado recuperaci�n de la funci�n ov�rica con el tratamiento continuado. El tratamiento con dosis altas de Myleran se ha asociado con da�o ov�rico severo y persistente, incluyendo la incapacidad para alcanzar la pubertad despu�s de la administraci�n a ni�as j�venes y preadolescentes. Ha habido reportes cl�nicos de esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en pacientes masculinos que reciben busulfan. Los estudios del tratamiento con busulfan en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Efectos pulmonares: raramente ha ocurrido fibrosis pulmonar intersticial difusa, con disnea progresiva y una tos persistente no productiva, usualmente despu�s del tratamiento prolongado durante varios a�os. Las caracter�sticas histol�gicas incluyen cambios at�picos del epitelio alveolar y bronquiolar y la presencia de c�lulas gigantes con n�cleos grandes hipercrom�ticos. Una vez que se establece la toxicidad pulmonar, el pron�stico es pobre, a pesar de la suspensi�n de la administraci�n de Myleran, y hay poca evidencia de que los corticosteroides sean �tiles. Usualmente el inicio es insidioso pero tambi�n puede ser agudo. La patolog�a pulmonar puede complicarse por infecciones superimpuestas. Tambi�n se ha reportado osificaci�n pulmonar y calcificaci�n distr�fica. Es posible que la radioterapia subsiguiente pueda aumentar el da�o pulmonar subcl�nico causado por Myleran. Otros agentes citot�xicos pueden causar toxicidad pulmonar aditiva. Efectos dermatol�gicos: la hiperpigmentaci�n es la reacci�n cut�nea m�s com�n, y ocurre en 5 a 10% de los pacientes, particularmente en los pacientes de piel oscura. Frecuentemente es m�s marcada en el cuello, tronco superior, pezones, abdomen y l�neas de las palmas de las manos. En unos cuantos casos despu�s de la terapia prolongada con Myleran, la hiperpigmentaci�n ocurre como parte de un s�ndrome cl�nico parecido a la insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison). Este s�ndrome se caracteriza por debilidad, fatiga severa, anorexia, p�rdida de peso, n�usea y v�mito e hiperpigmentaci�n de la piel, pero sin evidencia bioqu�mica de insuficiencia adrenal o hiperpigmentaci�n de la membrana mucosa o ca�da del cabello. Algunas veces el s�ndrome se ha resuelto cuando se ha interrumpido la administraci�n de Myleran. Otras reacciones cut�neas raras incluyen urticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, alopecia, porfiria cut�nea tard�a, un rash "tipo alopurinol" y resequedad y fragilidad excesivas de la piel con anhidrosis completa, resequedad de las membranas de la mucosa oral y quelosis. Tambi�n se ha reportado la ocurrencia del s�ndrome de Sjogren. En pacientes que reciben radioterapia poco despu�s de una dosis alta de Myleran se ha observado un efecto cut�neo aumentado de la radiaci�n (ver Sobredosificaci�n). Efectos hep�ticos: ha habido reportes ocasionales de ictericia colest�tica y anormalidades de la funci�n hep�tica pero generalmente Myleran no se considera significativamente hepatot�xico a las dosis terap�uticas normales. Sin embargo, una revisi�n retrospectiva de reportes posmortem de pacientes que hab�an sido tratados con dosis bajas de Myleran durante por lo menos 2 a�os para la leucemia granuloc�tica cr�nica, mostr� evidencia de fibrosis sinusoidal centrilobular. La combinaci�n de Myleran y tioguanina se asocia con hepatotoxicidad significativa (ver Interacciones Medicamentosas). Despu�s del tratamiento con dosis altas de Myleran se ha observado hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva hep�tica (ver Advertencias e Interacciones Medicamentosas) y fibrosis centrilobular sinusoidal con atrofia hepatocelular y necrosis (ver Sobredosificaci�n). Efectos oft�lmicos: durante la terapia con Myleran se han reportado cambios en los cristalinos y cataratas, los cuales pueden ser bilaterales. Se ha reportado adelgazamiento de la c�rnea despu�s del transplantes de m�dula �sea precedidos por un tratamiento con dosis altas de Myleran (ver Sobredosificaci�n). Efectos diversos: se han observado convulsiones en pacientes que han recibido dosis altas de Myleran (ver Sobredosificaci�n, Interacciones Medicamentosas y Advertencias). Se ha reportado taponamiento card�aco en un peque�o n�mero de pacientes con talasemia que han recibido dosis altas de Myleran (ver Posolog�a). La ginecomastia se ha reportado como un efecto secundario del Myleran, as� como la miastenia gravis y la cistitis hemorr�gica. En los pacientes tratados con Myleran se han observado muchos cambios histol�gicos y psicol�gicos, incluyendo displasia diseminada que afecta a los epitelios cervical uterino, bronquial y otros epitelios. La mayor�a de los reportes se relacionan con el tratamiento a largo plazo, pero se han observado anormalidades epiteliales despu�s del tratamiento a corto plazo con dosis altas (ver Sobredosificaci�n).
Contraindicaciones: Myleran no debe ser utilizado en pacientes cuya enfermedad ha demostrado resistencia al busulfan. Myleran no debe ser utilizado en pacientes que previamente han manifestado reacciones de hipersensibilidad al busulfan o a cualquier otro componente de la preparaci�n.
Advertencias: Myleran es un agente citot�xico activo para ser utilizado exclusivamente bajo la supervisi�n de m�dicos con experiencia en la administraci�n de este tipo de agentes. Generalmente, Myleran no debe administrarse junto con o inmediatamente despu�s de radioterapia. Myleran no es eficaz una vez que ha ocurrido la transformaci�n de los blastocitos. Si se requiere anestesia en pacientes con posible toxicidad pulmonar, la concentraci�n de ox�geno inspirado debe mantenerse lo m�s baja posible en condiciones seguras, y la funci�n respiratoria posoperatoria debe vigilarse cuidadosamente. La hiperuricemia y/o hiperuricosuria no son raras en los pacientes con leucemia granuloc�tica cr�nica, y deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Myleran. Durante el tratamiento debe prevenirse la hiperuricemia y el riesgo de neuropat�a por �cido �rico, mediante profilaxis adecuada, incluyendo la hidrataci�n adecuada y el uso de alopurinol. El uso de Myleran para el tratamiento de la policitemia vera y la trombocitemia esencial debe considerarse muy cuidadosamente, en vista del potencial carcinog�nico del f�rmaco (ver Carcinogenicidad). El uso de Myleran para estas indicaciones debe evitarse en los pacientes de poca edad o asintom�ticos. Si el f�rmaco se considera necesario, los cursos de tratamiento deben ser lo m�s cortos posibles. Tratamiento con dosis alta: si se prescribe una dosis alta de Myleran (ver Sobredosificaci�n), los pacientes deben recibir terapia profil�ctica anticonvulsiva, preferentemente con una benzodiazepina en vez de fenito�na (ver Efectos Colaterales e Interacciones Medicamentosas). Los pacientes que reciben conjuntamente itraconazol sist�mico con Myleran deben ser vigilados para detectar signos de toxicidad por busulfan (ver Interacciones Medicamentosas). Se ha observado una incidencia reducida de enfermedad venooclusiva hep�tica y de otras toxicidades relacionadas con el r�gimen en los pacientes tratados con dosis altas de Myleran y ciclofosfamida cuando la primera dosis de ciclofosfamida se retarda m�s de 24 horas despu�s de la �ltima dosis de busulfan. Monitoreo: durante el tratamiento los recuentos sangu�neos deben monitorearse cuidadosamente para evitar la posibilidad de mielosupresi�n excesiva y el riesgo de aplasia medular irreversible. Manejo seguro de Myleran comprimidos: ver Posolog�a: Instrucciones para su uso/manejo. Mutagenicidad: se han observado varias aberraciones cromos�micas en c�lulas de pacientes que han sido tratados con busulfan. Carcinogenicidad: en base a ensayos a corto plazo, Myleran ha sido clasificado por la Agencia Internacional para la Investigaci�n sobre el C�ncer (IARC) como potencialmente carcinog�nico. La Organizaci�n Mundial de la Salud ha concluido que existe una relaci�n causal entre la exposici�n a Myleran y el c�ncer. En pacientes tratados con Myleran durante tiempos prolongados se ha observado displasia epitelial diseminada, con algunos de los cambios parecidos a lesiones pre-cancerosas. En pacientes que han recibido tratamiento con Myleran se han reportado diversos tumores malignos. Cada vez hay m�s evidencia de que Myleran, al igual que otros agentes alquilantes, es leucemog�nico. En un estudio prospectivo controlado en el cual se administr� tratamiento con Myleran durante 2 a�os como adyuvante para la cirug�a de c�ncer pulmonar, el seguimiento a largo plazo mostr� una incidencia aumentada de leucemia aguda, en comparaci�n con el grupo tratado con placebo. La incidencia de tumores s�lidos no aument�. Aunque la leucemia aguda probablemente es parte de la historia natural de la policitemia vera, la terapia prolongada con un agente alquilante puede aumentar la incidencia.
Precauciones: Uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: al igual que con toda quimioterapia citot�xica, deben recomendarse precauciones anticonceptivas cuando cualquiera de la pareja est� recibiendo Myleran. Siempre que sea posible debe evitarse el uso de Myleran durante el embarazo, particularmente durante el primer trimestre. En cada caso individual debe considerarse el beneficio esperado del tratamiento para la madre contra los posibles riesgos para el feto. Se han reportado unos cuantos casos de anormalidades cong�nitas, no necesariamente atribuibles al busulfan, y la exposici�n durante el tercer trimestre puede asociarse con un retardo del crecimiento intrauterino. Sin embargo, tambi�n se han reportado muchos casos de ni�os aparentemente normales nacidos despu�s de la exposici�n a Myleran en �tero, incluso durante el primer trimestre. Los estudios del tratamiento con busulfan en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce grandemente el riesgo potencial para los humanos. Lactancia: no se sabe si Myleran o sus metabolitos se excreta en la lecha materna humana. Las madres que reciben Myleran no deben amamantar a sus hijos. Efectos en la habilidad para conducir y usar maquinarias: no hay datos acerca del efecto de busulfan en la capacidad para conducir o en la habilidad para operar maquinaria. No es posible predecir un efecto nocivo en estas actividades a partir de la farmacolog�a del f�rmaco.
Interacciones Medicamentosas: La combinaci�n de Myleran y tioguanina ha resultado en el desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa, hipertensi�n portal y varices esof�gicas. Los efectos de otros agentes citot�xicos causantes de toxicidad pulmonar pueden ser aditivos. La administraci�n de fenito�na a pacientes que reciben dosis altas de Myleran (ver Sobredosificaci�n) puede provocar una disminuci�n del efecto mieloblativo. La administraci�n sist�mica conjunta de itraconazol a pacientes que reciben dosis altas de Myleran puede resultar en una disminuci�n del clearence del busulfan. Se ha observado una incidencia reducida de enfermedad venooclusiva hep�tica y de otras toxicidades relacionadas con el r�gimen en pacientes tratados con dosis altas de Myleran y ciclofosfamida cuando la primera dosis de ciclofosfamida se ha retardado m�s de 24 horas despu�s de la �ltima dosis de busulfan.
Sobredosificaci�n: S�ntomas y signos: la toxicidad aguda limitante de la dosis de Myleran en el hombre es la mielosupresi�n. El principal efecto de la dosificaci�n cr�nica es la depresi�n de la m�dula �sea y la pancitopenia. Si se usan dosis altas de Myleran en asociaci�n con trasplante de m�dula �sea (la dosis usual de Myleran, administrado en combinaci�n con otros agentes es de 14 a 16 mg/kg administrada oralmente durante 4 d�as consecutivos (3.5 a 4 mg/kg/d�a en dosis divididas), la toxicidad gastrointestinal se convierte en el factor limitante de la dosis, con mucositis, n�usea, v�mito, diarrea y anorexia. Tratamiento: no hay un ant�doto conocido. En el manejo de la sobredosificaci�n debe considerarse la di�lisis, pues hay un reporte que menciona la di�lisis exitosa del busulfan. Durante el per�odo de toxicidad hematol�gica debe administrarse tratamiento de soporte adecuado.
Conservaci�n: No almacenar a temperaturas por arriba de 25�C.
Presentaciones: Envase conteniendo 100 comprimidos de pel�cula recubierta. La informaci�n completa de prescripci�n puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andr�s Bello 2687, Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.