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Composici�n:
Aprovel 150 mg: cada comprimido contiene: Irbesart�n 150 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina; Croscarmelosa S�dica; Lactosa Monohidratada; Estearato Magn�sico; S�lice Coloidal Hidratada; Almid�n de Ma�z Pregelatinizado y Poloxamer 188. Aprovel 300 mg: cada comprimido contiene: Irbesart�n 300 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina; Croscarmelosa S�dica; Lactosa Monohidratada; Estearato Magn�sico; S�lice Coloidal Hidratada; Almid�n de Ma�z Pregelatinizado y Poloxamer 188. Forma Farmace�tica: Aprovel 150 mg. Comprimido. Blanco a blanco gris�ceo, biconvexo y de forma ovalada, con un coraz�n troquelado en una cara y el n�mero 2772 grabado en la otra cara. Aprovel 300 mg. Comprimido. Blanco a blanco gris�ceo, biconvexo y de forma ovalada, con un coraz�n troquelado en una cara y el n�mero 2773 grabado en la otra cara.
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Indicaciones:
Tratamiento de la hipertensi�n esencial. Tratamiento de la nefropat�a en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensi�n.
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Propiedades:
Propiedades farmacodin�micas: Grupo farmacoterap�utico: Antagonistas de la angiotensina-II, c�digo ATC: C09C A04. Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por v�a oral. Mecanismo de acci�n: parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la v�a de s�ntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasm�ticos de renina y de angiotensina-II y disminuci�n en la concentraci�n plasm�tica de aldosterona. Los niveles s�ricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que tambi�n degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activaci�n metab�lica para ser activo. Eficacia cl�nica: Hipertensi�n: Irbesartan reduce la presi�n arterial con un cambio m�nimo de la frecuencia card�aca. La disminuci�n de la presi�n arterial es dosis-dependiente para dosis �nicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis �nicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presi�n arterial en bipedestaci�n o sedestaci�n en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificaci�n) en un promedio de 8-13/5-8 mmHg (sist�lica/diast�lica) superior al observado con placebo. La reducci�n m�xima de la presi�n arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administraci�n y el efecto reductor de la presi�n arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducci�n de la presi�n arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diast�lico y sist�lico obtenido a las dosis recomendadas. Con 1 dosis �nica diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en 2 tomas. El efecto reductor de la presi�n arterial con Aprovel es evidente en 1-2 semanas, alcanz�ndose el efecto m�ximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupci�n de la terapia, la presi�n arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensi�n de rebote. El efecto reductor sobre la presi�n arterial de irbesartan y los diur�ticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la combinaci�n con 1 dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) 1 vez al d�a produce una mayor reducci�n de la presi�n arterial en el valle de 7-10/3-6 mmHg (sist�lica/diast�lica). La eficacia de Aprovel no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que act�an sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartan notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra concomitantemente con 1 dosis baja de hidroclorotiazida (por ej.: 12.5 mg al d�a), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca. No se han observado efectos cl�nicamente significativos por el �cido �rico s�rico o la secreci�n urinaria de �cido �rico. Hipertensi�n y diabetes tipo 2 con nefropat�a: El estudio IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) demuestro que irbesartan reduce la progresi�n de la nefropat�a en los pacientes con insuficiencia renal cr�nica y proteinuria franca. El IDNT es un ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon Aprovel, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2.6 a�os) de Aprovel sobre la progresi�n de la nefropat�a y todas las causas de mortalidad en 1715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria � 900 mg/d�a y creatinina s�rica comprendida entre 1.0-3.0 mg/dl. A los pacientes se les ajust� la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de Aprovel, desde 2.5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, seg�n su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 f�rmacos antihipertensivos (por ej.: diur�ticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presi�n arterial predefinido � 135/85 mmHg o una reducci�n de 10 mmHg en la presi�n arterial sist�lica, en el caso de que la basal fuera > 160 mmHg. El porcentaje de pacientes que alcanz� este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un 76% y 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicaci�n de los niveles de creatinina s�rica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartan present� alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con amlodipino, respectivamente, (20% de reducci�n relativa del riesgo frente a placebo [p = 0.024] y 23% de reducci�n relativa del riesgo comparado con amlodipino [p = 0.006]). Cuando se analizaron los componentes individuales de la variable principal combinada, no se observ� efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontr� una tendencia positiva en la reducci�n del ERT y una reducci�n significativa en la duplicaci�n de los niveles de creatinina s�rica. Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de poblaci�n por sexo, raza, edad, duraci�n de la diabetes, presi�n arterial basal, niveles de creatinina s�rica y porcentaje de excreci�n de alb�mina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la poblaci�n en estudio, respectivamente. En la poblaci�n total, no se observaron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observo un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartan frente al grupo placebo. Asimismo, se observ� un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas con irbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalizaci�n debida a insuficiencia card�aca en la poblaci�n total se redujo. No se ha encontrado una explicaci�n adecuada para estos hallazgos en mujeres. El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) demostr� que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresi�n a proteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble ciego, controlado frente a placebo que incluy� 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/d�a) y funci�n renal normal (creatinina s�rica � 1.5 mg/dl en hombres y < 1.1 mg/dl en mujeres). El ensayo evalu� los efectos a largo plazo (2 a�os) de Aprovel sobre la progresi�n a proteinuria franca (tasa de excreci�n de alb�mina en orina > 300 mg/d�a, y un incremento de la tasa de excreci�n de alb�mina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presi�n arterial predefinido fue � 135/85 mmHg. Para alcanzarlo, se asociaron otros f�rmacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcio-antagonistas dihidropirid�nicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una presi�n arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan 300 mg (5.2%) respecto al grupo placebo (14.9%) o al grupo de 150 mg de irbesartan (9.7%) present� proteinuria franca, demostrando, para la dosis m�s elevada, una reducci�n relativa del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0.0004). No se observ� un incremento en la tasa de filtraci�n glomerular (TFG) durante los 3 primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresi�n a proteinuria franca fue evidente a los 3 meses del inicio del tratamiento y continu� durante el seguimiento de 2 a�os. La regresi�n a normoalbuminuria (< 30 mg/d�a) fue m�s frecuente en el grupo de 300 mg de Aprovel (34%) que en el grupo placebo (21%). Propiedades farmacocin�ticas: Tras la administraci�n oral, irbesartan se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartan. La fijaci�n a las prote�nas plasm�ticas es aproximadamente del 96%, con fijaci�n despreciable a los componentes celulares sangu�neos. El volumen de distribuci�n es de 53-93 litros. Tras la administraci�n oral o I.V. de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasm�tica circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el h�gado por la v�a de la conjugaci�n glucur�nica y oxidaci�n. El principal metabolito circulante es el irbesartan glucur�nido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por la enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartan presenta una farmacocin�tica lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis m�xima recomendada), se observ� un incremento proporcional de la absorci�n oral inferior al esperado; se desconoce por qu� mecanismo. La concentraci�n plasm�tica m�xima se alcanza transcurridas 1.5-2 horas de la administraci�n oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3.5 ml/min., respectivamente. La vida media de eliminaci�n terminal de irbesartan es de 11-15 horas. La concentraci�n plasm�tica en estado estacionario se alcanza a los 3 d�as de iniciar la pauta de dosificaci�n de dosis �nica diaria. Despu�s de la administraci�n de dosis �nicas diarias repetidas, se observa una acumulaci�n plasm�tica limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasm�ticas de irbesartan algo m�s elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulaci�n de irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosificaci�n en mujeres. Los valores de AUC y Cm�x de irbesartan fueron tambi�n algo m�s elevados en pacientes ancianos ( � 65 a�os) respecto a los pacientes j�venes (18-40 a�os). Sin embargo, la vida media de eliminaci�n no se modific� significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificaci�n en pacientes ancianos. Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por v�a biliar y renal. Despu�s de la administraci�n oral o I.V. de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado. Insuficiencia renal: los par�metros farmacocin�ticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteraci�n renal o en pacientes en hemodi�lisis. Irbesartan no se elimina por hemodialisis. Insuficiencia hep�tica: los par�metros farmacocin�ticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hep�tica grave. Datos precl�nicos sobre seguridad: No hubo evidencia de toxicidad sist�mica ni toxicidad en �rganos diana a dosis cl�nicamente significativas. En estudios precl�nicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan ( � 250 mg/kg/d�a en ratas y � 100 mg/kg/d�a en macacos) causaron una disminuci�n de los par�metros hematol�gicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores ( � 500 mg/kg/d�a) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el ri��n (como nefritis intersticial, distensi�n tubular, t�mulos basof�licos, concentraciones plasm�ticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del f�rmaco que originan una disminuci�n de la percusi�n renal. Adem�s, irbesartan induce hiperplasia/hipertrofia de las c�lulas yuxtaglomerulares (en ratas con � 90 mg/kg/d�a, en macacos con � 10mg/kg/d�a). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acci�n farmacol�gica de irbesartan. A dosis terap�uticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las c�lulas renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenecidad.
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Posolog�a:
En pacientes hipertensos y con diabetes tipo II la terapia se inicia con 150 mg 1 vez al d�a, ajust�ndola a 300 mg 1 vez al d�a como dosis de mantenci�n. En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg 1 vez al d�a, la dosis de Aprovel puede incrementarse a 300 mg, o a�adir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administraci�n concomitante de un diur�tico como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con Aprovel. En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con 1 dosis de 150 mg de irbesartan una vez al d�a, ajust�ndola hasta 300 mg 1 vez al d�a como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropat�a. El beneficio renal del uso de Aprovel en estos pacientes se demostr� en 2 ensayos cl�nicos en los que irbesartan se administr� junto con otros f�rmacos para conseguir una presi�n arterial predeterminada. Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteraci�n de la funci�n renal. Debe valorarse la utilizaci�n de una dosis inicial m�s baja (75 mg) en pacientes en hemodi�lisis. Depleci�n de volumen intravascular: antes de administrar Aprovel, debe corregirse la depleci�n de sal y/o volumen. Insuficiencia hep�tica: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hep�tica de leve a moderada. No se dispone de experiencia cl�nica en pacientes con insuficiencia hep�tica grave. Pacientes ancianos: generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos. Ni�os: no se han estudiado la eficacia y la seguridad de Aprovel en ni�os.
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Presentaciones:
Aprovel 150 mg: envases conteniendo 28 comprimidos. Aprovel 300 mg: envase conteniendo 28 comprimidos.
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