HYCAMTIN

GLAXOSMITHKLINE

Topotecan

Oncol�gicos y Terapias Relacionadas : Citost�ticos Antineopl�sicos

Composici�n: Cada frasco-ampolla con liofilizado para soluci�n inyectable contiene: Clorhidrato de Topotecan 4 mg (para uso I.V.).
Descripci�n: Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) es un derivado semisint�tico de la camptotecina y es un f�rmaco antitumoral con actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) para inyecci�n, se presenta como un polvo liofilizado, est�ril, tamponado, de color amarillo claro a verdoso, en frascos-ampolla de dosis �nica. Cada frasco-ampolla contiene clorhidrato de topotec�n equivalente a 4 mg de topotec�n como base libre. La soluci�n reconstituida var�a de color amarillo a amarillo verdoso y su administraci�n es por de infusi�n I.V. Los ingredientes inactivos son 48 mg de manitol y 20 mg de �cido tart�rico. Pueden usarse �cido clorh�drico e hidr�xido de sodio para ajustar el pH. El pH de la soluci�n var�a de 2.5 a 3.5. El nombre qu�mico del clorhidrato de topotec�n es monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinolina-3,14-(4H,12H)-diona. Tiene la f�rmula molecular C23H23N3O5 � HCl y un peso molecular de 457.9. El clorhidrato de topotec�n tiene la siguiente f�rmula estructural: Ver Tabla Es soluble en agua y se funde con descomposici�n a 213- 218� C.
Indicaciones: Hycamtin est� indicado para el tratamiento de: carcinoma metast�sico de ovario, posterior al fracaso de quimioterapia inicial o subsecuente. Enfermedad sensible de c�ncer de pulm�n de c�lulas peque�as, posterior al fracaso de la quimioterapia de primera l�nea. En los estudios cl�nicos presentados para apoyar la aprobaci�n, la enfermedad sensible fue definida como aqu�lla que respondi� a la quimioterapia pero experiment� progresi�n subsecuentemente por lo menos a los 60 d�as (en el estudio de Fase III) o por lo menos a los 90 d�as (en los estudios de Fase II) despu�s de la quimioterapia. Hycamtin en combinaci�n con cisplatino esta indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma cervicouterino en el Estadio IV - B, recurrente o persistente, confirmado histol�gicamente, el cual no es sensible al tratamiento curativo con cirug�a y/o radioterapia.
Posolog�a: Hycamtin debe reconstituirse y luego diluirse antes de usarlo (vea Preparaci�n para la Administraci�n). Antes de la administraci�n del primer ciclo de Hycamtin, los pacientes deben tener una cuenta basal de neutr�filos de > 1500 c�lulas/mm3 y un recuento de plaquetas de > 100000 c�lulas/mm3 y un nivel de hemoglobina mayor o igual 9 g/dL. Carcinoma ov�rico y carcinoma pulmonar de c�lulas peque�as: La dosis recomendada de Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) es de 1.5 mg/m2 por infusi�n I.V. durante 30 minutos diariamente durante 5 d�as consecutivos, empezando el d�a 1 de un ciclo de 21 d�as. En ausencia de progresi�n del tumor, se recomienda un m�nimo de 4 ciclos, debido a que la respuesta tumoral podr�a ser retardada. El tiempo promedio de respuesta en 3 estudios cl�nicos de c�ncer ov�rico fue de 9 a 12 semanas, mientras que el tiempo promedio de respuesta en 4 estudios de c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as fue de 5 a 7 semanas. En el caso de que se presente neutropenia severa durante cualquier ciclo, la dosis debe ser reducida en 0.25 mg/m2 durante los ciclos posteriores. Alternativamente, en caso de neutropenia severa, puede administrarse G CSF despu�s del ciclo subsecuente (antes de recurrir a la reducci�n de la dosis) empezando desde el d�a 6 del ciclo (24 horas despu�s de concluida la administraci�n de topotec�n). C�ncer cervicouterino: Dosis inicial: La dosis recomendada para topotec�n es de 0.75 mg/m2, administrada como una infusi�n I.V. de 30 minutos diariamente en los d�as 1, 2 y 3. El cisplatino se administra como una infusi�n I.V. en el d�a 1, a una dosis de 50 mg/m2, y despu�s de la dosis de topotec�n. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 d�as. Dosis subsiguientes: El topotec�n no debe re-administrarse, a menos que la cuenta de neutr�filos sea mayor o igual que 1.5 x 109/1, la cuenta de plaquetas sea mayor o igual que 100 x 109/1, y el nivel de hemoglobina sea mayor o igual que 9 g/dL (despu�s de una transfusi�n, si fuera necesario). Para los pacientes que presentan neutropenia febril (concentraci�n de neutr�filos menor que 1 x 109/1 con una temperatura de 38� C o superior), se recomienda que la dosis se reduzca en 20% a 0.60 mg/m2 para los ciclos siguientes. Para los pacientes cuya cuenta de plaquetas caiga por debajo de 10 x 109/1, se recomienda que la dosis de topotec�n se reduzca en 20% a 0.60 mg/m2. Como una alternativa a la reducci�n de la dosis, en el caso de neutropenia febril, se recomienda que los pacientes reciban G-CSF despu�s del ciclo subsiguiente (antes de recurrir a la reducci�n de la dosis) empezando a partir del d�a 4 del ciclo (por lo menos 24 horas despu�s de completar la administraci�n de topotec�n). Si a pesar del uso de G-CSF ocurre neutropenia febril, se recomienda que la dosis de topotec�n se reduzca a�n m�s en 20% a 0.45 mg/m2 para los ciclos subsiguientes. Dosis en combinaci�n: Puede ser necesario ajustar la dosis si el topotec�n se administra en combinaci�n con otros agentes citot�xicos (ver Precauciones). Ajuste de la dosis en poblaciones especiales: Da�o hep�tico: No parece requerirse ajuste de la dosis para tratar pacientes con deterioro de la funci�n hep�tica (bilirrubina plasm�tica > 1.5 a < 10 mg/dL). Da�o renal: Monoterapia: No parece requerirse ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con deterioro renal leve (CLcr 40 a 60 mL/min). Se recomienda ajustar la dosis a 0.75 mg/m2 para los pacientes con deterioro renal moderado (20 a 39 mL/min.). Los datos disponibles acerca de pacientes con deterioro renal severo son insuficientes para proporcionar una recomendaci�n posol�gica. La recomendaci�n de la dosis de Hycamtin para pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 30 ml/min.) se basa en estudios realizados en pacientes con c�ncer ov�rico y con c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as. Terapia combinada: Se recomienda que Hycamtin en combinaci�n con cisplatino para el tratamiento del c�ncer cervicouterino solamente se inicie en pacientes con creatinina s�rica, a una dosis menor o igual a 1.5 mg/dL. Si durante la terapia combinada de topotecan/cisplatino los niveles de creatinina exceden de 1.5 mg/dL, se recomienda consultar la informaci�n para prescribir completa para cualquier recomendaci�n sobre la reducci�n/continuaci�n de la dosis de cisplatino. Si se discontin�a el cisplatino, no hay datos suficientes referentes a la continuidad de la monoterapia con topotec�n en pacientes con c�ncer cervicouterino. Pacientes de edad avanzada: No parece requerirse ajuste de la dosis en los ancianos, excepto por los ajustes relacionados con la funci�n renal. Preparaci�n para administraci�n: Precauciones: Hycamtin es un f�rmaco citot�xico antineopl�sico. Igual que con otros compuestos potencialmente t�xicos, Hycamtin debe prepararse bajo una campana de ventilaci�n con flujo laminar vertical, usando guantes y ropa protectora. Si la soluci�n de Hycamtin entra en contacto con la piel, �sta debe lavarse en forma inmediata con jab�n y agua. Si Hycamtin entra en contacto con las membranas mucosas, �stas deben lavarse con agua en abundancia. Preparaci�n para administraci�n I.V.: Cada frasco-ampolla de 4 mg de Hycamtin se reconstituye con 4 mL de agua est�ril para inyecci�n. Luego, el volumen apropiado de la soluci�n reconstituida se diluye en cloruro de sodio al 0.9% para infusi�n I.V. o dextrosa al 5% para infusi�n I.V. antes de su administraci�n. Como la presentaci�n farmac�utica liofilizada no contiene ning�n conservante antibacteriano, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente.
Efectos Colaterales: Los datos en la siguiente secci�n est�n basados en la experiencia combinada de 453 pacientes con carcinoma ov�rico metast�sico y 426 pacientes con c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as tratados con Hycamtin. La Tabla 4 menciona los principales efectos de toxicidad hematol�gica y la Tabla 5 enumera los efectos de toxicidad no hematol�gica que se presentaron en por lo menos 15% de los pacientes. Ver Tabla Ver Tabla En estos estudios cl�nicos no se usaron premedicaciones en forma habitual. Hemat�logicas: (Ver Advertencias). Gastrointestinales: La incidencia de n�useas fue de 64% (8% de grado 3/4) y experimentaron v�mito 45% (6% de grado 3/4) de los pacientes (ver Tabla 5). No se usaron antiem�ticos en forma habitual en los pacientes tratados con Hycamtin. 32% de los pacientes presentaron diarrea (4% de grado 3/4), 29% tuvieron estre�imiento (2% de grado 3/4) y 22% tuvieron dolor abdominal (4% de grado 3/4). El dolor abdominal de grado 3/4 fue de 6% en las pacientes con c�ncer ov�rico y 2% en los pacientes con c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as. Piel y anexos: Se present� alopecia total (de grado 2) en 31% de los pacientes. Sistema nervioso central y perif�rico: La toxicidad neurol�gica reportada m�s frecuentemente fue cefalea (18% de los pacientes). Se report� parestesia en 7% de los pacientes, pero generalmente fue de grado 1. Hep�tica/biliares: En 8% de los pacientes se observaron elevaciones transitorias de grado 1 de las enzimas hep�ticas. En 4% hubo elevaciones mayores, de grado 3/4. En < 2% de los pacientes se present� elevaci�n de la bilirrubina de grado 3/4. Respiratorias: La incidencia de disnea de grado 3/4 fue de 4% en las pacientes con c�ncer ov�rico y 12% en los pacientes con c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as. La Tabla 6 presenta los eventos adversos hematol�gicos y los principales eventos adversos no hematol�gicos de grado 3/4 en el estudio comparativo de topotec�n/paclitaxel en pacientes con c�ncer ov�rico. Ver Tabla No se us� premedicaci�n de forma rutinaria en las pacientes que recibieron aleatoriamente Hycamtin, mientras que las pacientes que recibieron paclitaxel hab�an recibido pretratamiento habitual con corticosteroides, difenhidramina y bloqueadores del receptor histamin�rgico tipo 2. La Tabla 7 presenta los eventos adversos hematol�gicos y los principales eventos adversos no hematol�gicos de grado 3/4 en el estudio comparativo de topotec�n/CAV en pacientes con c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as. Ver Tabla No se us� premedicaci�n de rutina en los pacientes que recibieron aleatoriamente Hycamtin, mientras que los pacientes que recibieron CAV hab�an recibido pretratamiento habitual con corticosteroides, difenhidramina y bloqueadores del receptor histamin�rgico tipo 2. Reportes de Eventos Adversos Postcomercializaci�n: Los reportes de eventos adversos en los pacientes que tomaron Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) despu�s de su introducci�n en el mercado, que no est�n listados arriba, son los siguientes: Hematol�gicos: Raro - sangrado intenso (en asociaci�n con trombocitopenia). Piel y ap�ndices cut�neos: Raros -dermatitis severa, prurito intenso. Cuerpo en general: Infrecuentes - manifestaciones al�rgicas; raros - reacciones anafilactoides, angioedema. Generales: La extravasaci�n inadvertida de Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) ha sido asociada solamente con reacciones locales leves tales como eritema y equimosis.
Contraindicaciones: Hycamtin est� contraindicado en pacientes que tengan una historia de reacciones de hipersensibilidad al topotec�n o a cualquiera de sus ingredientes. Hycamtin no debe usarse en pacientes que est�n embarazadas o amamantando, ni en aquellos con depresi�n severa de la m�dula �sea.
Advertencias: La depresi�n de la m�dula �sea (principalmente neutropenia) es la toxicidad limitante de la dosis del topotec�n. La neutropenia no es acumulativa a trav�s del tiempo. Los siguientes datos de mielosupresi�n con topotec�n est�n basados en la experiencia combinada de 879 pacientes con c�ncer ov�rico metast�sico o c�ncer pulmonar de c�lulas peque�as. Neutropenia: La neutropenia de grado 4 (< 500 c�lulas/mm3) fue m�s com�n durante el primer ciclo de tratamiento (60% de los pacientes) y se present� en 39% de todos los ciclos, con una duraci�n promedio de 7 d�as. El recuento m�nimo (nadir) de neutr�filos se present� despu�s de un per�odo promedio de 12 d�as. En 23% de los pacientes se present� sepsis relacionada con el tratamiento o neutropenia febril y la sepsis fue fatal en el 1%. Trombocitopenia: Se present� trombocitopenia de grado 4 (< 25000/mm3) en 27% de los pacientes y en 9% de los ciclos, con una duraci�n promedio de 5 d�as y un recuento m�nimo (nadir) de plaquetas con un promedio de 15 d�as. Se administraron transfusiones de plaquetas a 15% de los pacientes en 4% de los ciclos. Anemia: Se present� anemia de grado 3/4 (< 8 g/dL) en 37% de los pacientes y en 14% de los ciclos. La cuenta m�nima promedio se present� el d�a 15. Se requirieron transfusiones en 52% de los pacientes en 22% de los ciclos. En el c�ncer ov�rico, la tasa de mortalidad global relacionada con el tratamiento fue de 1%. Sin embargo, en el estudio comparativo en el carcinoma pulmonar de c�lulas peque�as, las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento fueron de 5% para Hycamtin y 4% para la combinaci�n de CAV. Monitoreo de la funci�n de la m�dula �sea: Hycamtin s�lo debe administrarse en pacientes con reservas adecuadas de m�dula �sea, incluyendo un recuento basal de neutr�filos de por lo menos 1500 c�lulas/mm3 y un recuento de plaquetas de a lo menos 100000/mm3. Durante el tratamiento con Hycamtin deber�a instituirse el monitoreo frecuente de las cuentas de las c�lulas sangu�neas perif�ricas. Los pacientes no deben ser tratados con ciclos posteriores de Hycamtin hasta que los neutr�filos se restablezcan a > 1000 c�lulas/mm3, las plaquetas a > 100000 c�lulas/mm3 y las concentraciones de hemoglobina se restablezcan a 9.0 g/dL (con transfusi�n si es necesaria). Se ha reportado mielotoxicidad grave cuando Hycamtin se usa en combinaci�n con cisplatino (ver Interacciones Medicamentosas). Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) para Inyecci�n debe administrarse bajo la supervisi�n de un m�dico experimentado en el uso de agentes quimioterap�uticos antineopl�sicos. El tratamiento apropiado de las complicaciones s�lo es posible cuando se tienen f�cilmente accesibles los medios diagn�sticos y terap�uticos adecuados. El tratamiento con Hycamtin no debe administrarse a pacientes con recuento basal de neutr�filos menor de 1500 c�lulas/mm3. Para monitorear la presencia de depresi�n de la m�dula �sea, principalmente neutropenia, la cual podr�a ser severa y resultar en infecci�n y muerte, a todos los pacientes que reciban Hycamtin se les debe realizar frecuentemente recuentos de las c�lulas sangu�neas perif�ricas.
Precauciones: Si persisten la fatiga y la astenia se debe proceder con precauci�n al conducir veh�culos u operar maquinaria. Hematolog�a: Es indispensable monitorear la funci�n de la m�dula �sea (ver Advertencias y Posolog�a). Carcinog�nesis, mutag�nesis, deterioro de la fertilidad: No se han hecho pruebas de carcinogenicidad del topotec�n. Sin embargo, se sabe que el topotec�n es genot�xico en las c�lulas de mam�fero y un probable carcin�geno. El topotec�n fue mutag�nico en las c�lulas del linfoma de rat�n L5178Y y clastog�nico en los linfocitos humanos en cultivo con y sin activaci�n metab�lica. Tambi�n fue clastog�nico en m�dula �sea del rat�n. El topotec�n no produjo mutaciones en las c�lulas bacterianas. Embarazo: Hycamtin puede causar da�o fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se han estudiado los efectos del topotec�n en las mujeres embarazadas. Si se usa topotec�n durante el embarazo de una paciente o si una paciente se embaraza mientras est� tomando topotec�n, debe advert�rsele del riesgo potencial para el feto. A las mujeres en edad f�rtil se les debe advertir que eviten embarazarse. En conejas, una dosis de 0.10 mg/kg/d�a (aproximadamente igual a la dosis cl�nica sobre una base de mg/m2) administrada los d�as 6 a 20, de la gestaci�n produjo toxicidad materna, embrioletalidad y disminuci�n del peso corporal fetal. En la rata, una dosis de 0.23 mg/kg/d�a (aproximadamente igual a la dosis cl�nica sobre una base de mg/m2) administrada durante 14 d�as antes del apareamiento hasta el d�a 6 de la gestaci�n, caus� resorci�n fetal, microftalm�a, p�rdida preimplantaci�n y toxicidad materna leve. Una dosis de 0.10 mg/kg/d�a (aproximadamente la mitad de la dosis cl�nica sobre una base de mg/m2) administrada a ratas en los d�as 6 a 17, de la gestaci�n produjo un aumento de la mortalidad postimplantaci�n. Esta dosis tambi�n caus� un aumento de las malformaciones fetales totales. Las malformaciones m�s frecuentes fueron del ojo (microftalm�a, anoftalm�a, formaci�n de rosetas en la retina, coloboma de la retina, �rbita ect�pica), el cerebro (ventr�culos lateral y tercero dilatados), el cr�neo y las v�rtebras.
Estabilidad: Los frascos-ampolla cerrados de Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) son estables hasta la fecha indicada en el envase cuando se almacenan a no m�s de 30� C y protegidos de la luz en el empaque original. Como los frascos-ampolla no contienen ning�n conservante, su contenido debe usarse inmediatamente despu�s de la reconstituci�n. Los frascos-ampolla reconstituidos de Hycamtin diluidos para infusi�n son estables a no m�s de 30� C y en condiciones de iluminaci�n ambiental durante 24 horas.
Interacciones Medicamentosas: La administraci�n concomitante de factor estimulante de las colonias de granulocitos (G CSF) puede prolongar la duraci�n de la neutropenia, por lo tanto, si debe usarse G CSF, no debe iniciarse hasta el d�a 6 del ciclo de tratamiento, 24 horas despu�s de terminado el tratamiento con Hycamtin. En los estudios de Fase I la mielodepresi�n fue m�s severa cuando Hycamtin se administr� en combinaci�n con cisplatino. En un estudio reportado sobre la administraci�n concomitante de 50 mg/m2 de cisplatino e Hycamtin en una dosis de 1.25 mg/m2/d�a x 5 d�as, 1 de 3 pacientes tuvo neutropenia severa durante 12 d�as y un segundo paciente muri� con sepsis neutrop�nica. Igual que con otros agentes citot�xicos mielodepresores, es probable que se observe mayor mielodepresi�n cuando el topotec�n se use en combinaci�n con otros agentes citot�xicos, por lo cual se requiere reducci�n de la dosis. Sin embargo, en la combinaci�n de Hycamtin con agentes que contienen platino, como cisplatino o carboplatino, se ha reportado una interacci�n distinta, dependiente de la secuencia, la cual tiene que ver con si el agente que contiene platino se administra el d�a 1 o el d�a 5 del ciclo de topotec�n. Si se administra cisplatino o carboplatino el d�a 1 del ciclo de topotec�n, se deben administrar dosis m�s bajas de cada agente en comparaci�n con las dosis que se administrar�an si el agente que contiene platino se administrara el d�a 5 del ciclo de topotec�n. Embarazo: Categor�a D (ver Precauciones). Lactancia: No se sabe si el f�rmaco es excretado en la leche humana. El amamantamiento debe descontinuarse cuando las mujeres est�n recibiendo Hycamtin (ver Contraindicaciones). Uso pedi�trico: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Hycamtin en pacientes pedi�tricos.
Sobredosificaci�n: No hay un ant�doto conocido para la sobredosificaci�n con Hycamtin. La principal complicaci�n prevista de la sobredosis consistir�a en depresi�n de la m�dula �sea. Un paciente bajo un r�gimen de una dosis �nica de 17.5 mg/m2 administrada el d�a 1 de un ciclo de 21 d�as hab�a recibido una dosis de 35 mg/m2. Este paciente experiment� neutropenia severa (cuenta m�nima [nadir] de 320/mm3) 14 d�as despu�s, pero se recuper� sin problemas. La DL10 en ratones que recibieron infusiones I.V. �nicas de Hycamtin fue de 75 mg/m2 (IC de 95%: 47 a 97).
Conservaci�n: Almacenamiento: Almacenar los frascos-ampolla protegidos de la luz en las cajas de cart�n originales a la temperatura ambiente controlada a no m�s de 30� C.
Observaciones: Manejo y desecho: Se deben usar los procedimientos para el manejo y la disposici�n final apropiados de los f�rmacos anticancerosos. Se han publicado varias pautas sobre este tema. No hay un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean necesarios o apropiados.
Presentaciones: Hycamtin (clorhidrato de topotec�n) liofilizado para soluci�n inyectable se presenta en frasco-ampolla de dosis �nica de 4 mg (base libre) en envases de 1 ampolla. La informaci�n completa de prescripci�n puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andr�s Bello 2687, Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.