COMBIVIR

GLAXOSMITHKLINE

Lamivudina
Zidovudina

Antiinfecciosos de Uso Sist�mico : Antivirales

Composici�n: Cada comprimido de Combivir contiene: Lamivudina 150 mg; Zidovudina 300 mg. Lista de excipientes: N�cleo del comprimido: Celulosa Microcristalina; Glicolato de Almid�n S�dico; Di�xido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio. Recubrimiento de pel�cula del comprimido: Hidroxipropilmetil Celulosa; Di�xido de Titanio; Macrogol 400; Polisorbato 80. Forma farmac�utica: comprimidos con recubrimiento de pel�cula. Comprimidos en forma de oblonga de color blanco a blancuzco, grabados con GX FC3 en una cara.
Indicaciones: Combivir est� indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 a�os de edad infectados con VIH con una inmunodeficiencia progresiva.
Propiedades: Propiedades farmacodin�micas: Grupo farmacoterap�utico - an�logo nucle�sido, c�digo ATC: J05 A F30. La lamivudina y la zidovudina son potentes inhibidores selectivos de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) VIH-1 y VIH-2. Se ha demostrado que la lamivudina es altamente sin�rgica con la zidovudina, inhibiendo la replicaci�n del VIH en un cultivo celular. Ambas sustancias activas son metabolizadas secuencialmente por las cinasas intracelulares para formar el 5'-trifosfato (TP). Lamivudina-TP y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral mediante la incorporaci�n de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que resulta en la terminaci�n de la cadena. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las polimerasas del ADN de la c�lula hu�sped. In vitro, la lamivudina demuestra una baja citotocixidad para los linfocitos de sangre perif�rica, para las l�neas celulares establecidas de linfocitos y monocitos-macr�fagos, y para una variedad de c�lulas progenitoras de m�dula �sea. Por lo tanto, la lamivudina posee, in vitro, un elevado �ndice terap�utico. La resistencia del VIH-1 a la lamivudina involucra el desarrollo de una mutaci�n en el amino�cido M184V cercano al sitio activo de la transcriptasa inversa (TI) viral. Esta variante aparece tanto in vitro como en pacientes infectados por VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina. Las mutantes M184V muestran una susceptibilidad marcadamente reducida a la lamivudina, y muestran disminuci�n de la capacidad de replicaci�n viral in vitro. Los estudios realizados in vitro indican que los aislados de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a la zidovudina cuando simult�neamente adquieren resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia cl�nica de dichos hallazgos no est� bien definida. La resistencia cruzada conferida por la transcriptasa inversa M184V, est� limitada a los agentes antirretrovirales del grupo de los inhibidores de nucle�sidos. La zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a lamivudina. El abacavir conserva su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a lamivudina que solamente porta la mutaci�n M184V. La mutante de la TI M184V muestra una disminuci�n 4 veces menor en la susceptibilidad a la didanosina y la zalcitabina; se desconoce la significancia cl�nica de estos hallazgos. La resistencia a los an�logos de la timidina (de los cuales la zidovudina es uno de ellos), est� bien caracterizada, y es conferida por la acumulaci�n progresiva hasta de seis mutaciones espec�ficas en la transcriptasa inversa del VIH, en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenot�pica a los an�logos de la timidina por medio de la combinaci�n de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulaci�n de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de los an�logos de timidina solas no causan un elevado nivel de resistencia cruzada a ning�n otro nucle�sido, permitiendo el uso subsecuente de cualquiera de los otros inhibidores aprobados de la transcriptasa inversa. Dos patrones de mutaciones de resistencia a m�ltiples f�rmacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151, y el segundo que involucra t�picamente a la mutaci�n T69S m�s un par de 6 bases insertado en la misma posici�n, resultan en la resistencia fenot�pica a la AZT, as� como a los dem�s inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucle�sido aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia a m�ltiples nucle�sidos, limita gravemente las opciones terap�uticas futuras. En los estudios cl�nicos, se ha demostrado que la lamivudina en combinaci�n con zidovudina reduce la carga viral del VIH-1 y aumenta las cuentas de c�lulas CD4. Los datos cl�nicos indican que la lamivudina en combinaci�n con zidovudina sola, o en combinaci�n con reg�menes de tratamiento que contienen zidovudina, resulta en una reducci�n significativa en el riesgo de progresi�n de la enfermedad y su mortalidad. Individualmente, la terapia con lamivudina y zidovudina ha resultado en aislados cl�nicos de VIH que muestran una sensibilidad reducida in vitro al an�logo del nucle�sido al que han sido expuestos. La evidencia obtenida en los estudios cl�nicos muestra que la lamivudina m�s zidovudina retarda la aparici�n de aislados resistentes a la zidovudina en individuos que no hab�an sido previamente tratados con terapia antirretroviral. No se han estandarizado pruebas de susceptibilidad in vitro, y los resultados pueden variar con los factores metodol�gicos. Se est� investigando la relaci�n entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la lamivudina y/o zidovudina y la respuesta cl�nica a la terapia. La lamivudina y la zidovudina se han utilizado ampliamente como componentes de la terapia antirretroviral combinada, con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleos�dico) o con diferentes clases (inhibidores de las proteasas, inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleos�dico). Se ha demostrado que la terapia con m�ltiples f�rmacos antrirretrovirales que contiene lamivudina es eficaz tanto en pacientes que no han sido previamente tratados con agentes antirretrovirales, como en pacientes infectados con virus que portan la mutaci�n M184V. Profilaxis post-exposici�n (PPE): las directrices internacionalmente reconocidas (Centro para el Control y Prevenci�n de Enfermedades - Junio de 1998), recomiendan que en caso de exposici�n accidental a sangre infectada con VIH, por ejemplo, al picarse con una aguja de jeringa, debe administrarse prontamente una combinaci�n de zidovudina y lamivudina (en un lapso de una a dos horas). En los casos de mayor riesgo de infecci�n, en el r�gimen debe incluirse un inhibidor de proteasa. Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se contin�e durante cuatro semanas. No se han realizado estudios cl�nicos controlados de la profilaxis posterior a la exposici�n, y los datos de apoyo son limitados. Es posible que todav�a ocurra seroconversi�n, a pesar del r�pido tratamiento con agentes antirretrovirales. Propiedades farmacocin�ticas: Absorci�n: la lamivudina y la zidovudina se absorben bien en el intestino. La biodisponibilidad de lamivudina oral en adultos normalmente est� entre 80 y 85%, y la biodisponibilidad de la zidovudina oral est� entre 60 y 70%. Un estudio de bioequivalencia compar� Combivir con comprimidos de 150 mg de Epivir y de 300 mg de Retrovir tomadas al mismo tiempo. Tambi�n se estudi� el efecto de los alimentos en la velocidad y el grado de absorci�n. Se demostr� que Combivir es bioequivalente a 150 mg de Epivir y 300 mg de Retrovir suministrados como comprimidos separadas, cuando se administraron a sujetos en ayunas. Despu�s de la administraci�n de Combivir, los valores de Cm�x para lamivudina y zidovudina (con un intervalo de confianza al 95%) fueron de 1.5 (1.3-1.8) mg/ml y 1.8 (1.5-2.2) mg/ml, respectivamente. Las medianas (intervalo) para los valores de tm�x para lamivudina y zidovudina fueron de 0.75 (0.50-2.00) horas y 0.50 (0.25-2.00) horas, respectivamente. El grado de absorci�n (�rea bajo la curva) para lamivudina y zidovudina y los estimados de la vida media despu�s de la administraci�n de Combivir con alimentos, fueron similares cuando se compararon con los de los sujetos en ayunas, aunque la velocidad de absorci�n (Cm�x, tm�x) fue m�s lenta. Con base en estos datos, se concluye que Combivir puede administrarse con o sin alimentos. Distribuci�n: los estudios intravenosos con lamivudina y zidovudina mostraron que el volumen aparente de distribuci�n promedio es de 1.3 y 1.6 l/kg, respectivamente. La lamivudina exhibe una farmacocin�tica lineal en el intervalo de dosis terap�utica, y muestra una uni�n limitada a la alb�mina, la principal prote�na del plasma (menos del 36% unido a la alb�mina s�rica in vitro). La uni�n de la zidovudina a la prote�na plasm�tica es de 34% a 38%. No se anticipan interacciones entre Combivir y los medicamentos que involucran el desplazamiento del sitio de uni�n. Los datos muestran que la lamivudina y la zidovudina penetran al sistema nervioso central y llegan al l�quido cefalorraqu�deo (LCR). Despu�s de 2 a 4 horas de la administraci�n oral, los promedios de los cocientes de las concentraciones en l�quido cefalorraqu�deo/suero para lamivudina y zidovudina fueron de aproximadamente 0.12 y 0.5, respectivamente. Se desconoce el grado real de penetraci�n de la lamivudina, o la relaci�n con la eficacia cl�nica. Metabolismo: el metabolismo de la lamivudina es una ruta menor de eliminaci�n. La lamivudina se elimina principalmente por excreci�n renal de la sustancia activa inalterada. Es baja la probabilidad de interacciones metab�licas con lamivudina, debido al bajo grado de metabolismo hep�tico (5 a 10%) y a la baja uni�n a las prote�nas plasm�ticas. El 5'-glucur�nido de zidovudina es el principal metabolito tanto en plasma como en orina, constituyendo aproximadamente 50 a 80% de la dosis administrada eliminada por excreci�n renal. Se ha identificado a la 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina despu�s de la administraci�n intravenosa. Eliminaci�n: la vida media de eliminaci�n observada para la lamivudina es de 5 a 7 horas. La depuraci�n sist�mica media para la lamivudina es de aproximadamente 0.32 l/h/kg, con una depuraci�n principalmente renal (>70%) a trav�s del sistema de transporte cati�nico. En estudios con zidovudina intravenosa, la vida media plasm�tica promedio de la fase terminal fue de 1.1 horas, y la depuraci�n sist�mica promedio fue de 1.6 l/h/kg. Se estim� que la depuraci�n renal de la zidovudina es de 0.34 l/h/kg, lo que indica filtraci�n glomerular y secreci�n tubular activa en los ri�ones. Insuficiencia renal: los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la eliminaci�n de la lamivudina se ve afectada por la insuficiencia renal, debido a la reducci�n en la depuraci�n renal. Se requiere reducir la dosis para los pacientes con una depuraci�n de creatinina menor de 50 ml/min. Tambi�n se ha mostrado que las concentraciones de zidovudina aumentaron en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Insuficiencia hep�tica: los datos limitados de pacientes con cirrosis sugieren que en los pacientes con insuficiencia hep�tica puede ocurrir una acumulaci�n de zidovudina debida a una disminuci�n en la glucuronidaci�n. Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina en los pacientes con insuficiencia hep�tica severa. Pacientes geri�tricos: no se ha estudiado la farmacocin�tica de lamivudina y zidovudina en pacientes de m�s de 65 a�os de edad. Embarazo: la farmacocin�tica de lamivudina y zidovudina fue similar a la de mujeres adultas no embarazadas. En los seres humanos, consistentes con la transmisi�n pasiva de la lamivudina a trav�s de la placenta, las concentraciones s�ricas de lamivudina en los infantes al nacer fueron similares a las encontradas en el suero materno y en el cord�n umbilical durante el parto. Se determin� la concentraci�n de zidovudina en plasma, y se obtuvieron resultados similares a los observados para lamivudina. Datos precl�nicos de seguridad: en los estudios de lamivudina en combinaci�n con zidovudina no se observ� sinergia de la toxicidad. Los efectos cl�nicamente relevantes de los dos medicamentos combinados son anemia, neutropenia y leucopenia. Mutagenicidad: ni la lamivudina ni la zidovudina son mutag�nicas en las pruebas bacterianas, pero al igual que otros an�logos de nucle�sido, muestran actividad en las pruebas con mam�feros in vitro, como el ensayo en linfoma en rat�n. La lamivudina no ha mostrado ninguna actividad genot�xica en los estudios in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasm�ticas de hasta 40 a 50 veces mayores que los niveles plasm�ticos cl�nicos. Como la actividad mutag�nica in vitro de lamivudina no pudo ser confirmada en las pruebas in vivo, se concluy� que la lamivudina no debe representar un riesgo genot�xico para los pacientes sometidos al tratamiento. La zidovudina mostr� efectos clastog�nicos en una prueba en micron�cleos con dosis orales repetidas en ratones. Tambi�n se ha observado que los linfocitos de sangre perif�rica provenientes de pacientes con SIDA que reciben tratamiento con zidovudina contienen un n�mero m�s elevado de rupturas cromos�micas. Un estudio piloto ha demostrado que la zidovudina se incorpora en el ADN del n�cleo de los leucocitos de los adultos, incluyendo a mujeres embarazadas, que toman la zidovudina como tratamiento para la infecci�n por HIV-1, o para la prevenci�n de la transmisi�n viral madre - hijo. La zidovudina tambi�n se incorpor� en el ADN de los leucocitos de la sangre del cord�n umbilical de los beb�s nacidos de madres tratadas con zidovudina. No se conocen las implicaciones cl�nicas de estos hallazgos. Carcinogenicidad: en los estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo en ratas y ratones, la lamivudina no mostr� ning�n potencial carcinog�nico. En los estudios de carcinogenicidad oral con zidovudina en ratones y ratas, se observaron tumores en el epitelio vaginal, de aparici�n tard�a. No se observaron otros tumores relacionados con la zidovudina en ninguno de los sexos de ninguna de las especies. Un posterior estudio de carcinogenicidad intravaginal confirm� la hip�tesis de que los tumores vaginales eran el resultado de la exposici�n local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a las altas concentraciones de zidovudina no metabolizada en la orina. Es incierto el valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los seres humanos y, por lo tanto, no es clara la significancia cl�nica de estos hallazgos. Adem�s, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En un estudio realizado por el Instituto Nacional del C�ncer de EUA, se administr� zidovudina a las dosis m�ximas toleradas a ratones hembras pre�adas, durante los d�as 12 a 18 de gestaci�n. Un a�o despu�s del nacimiento hubo un aumento en la incidencia de tumores de pulm�n, h�gado y del tracto reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel m�s alto de dosis (420 mg/kg/peso corporal). En el segundo estudio, se administr� zidovudina a ratones hembras, a dosis de hasta 40 mg/kg durante 24 meses, comenzando la exposici�n en el d�a 10 de la gestaci�n. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de ocurrencia tard�a, los cuales tuvieron una incidencia y tiempo de inicio similares a los del estudio de carcinogenicidad oral est�ndar. De este modo, el segundo estudio no proporcion� evidencia que indique que la zidovudina act�a como un carcin�geno transplacentario. Se concluy� que los datos de carcinogenicidad transplacentaria del primer estudio representan un riesgo hipot�tico, en tanto que est� perfectamente demostrado que el empleo de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transfecci�n materna del VIH hacia el beb� no infectado. Toxicolog�a reproductiva: en los estudios de reproducci�n en animales, se demostr� que tanto la lamivudina como la zidovudina atraviesan la placenta; esto tambi�n se ha confirmado en los humanos. La lamivudina ha mostrado evidencia de provocar un aumento en las muertes embrionarias tempranas en conejos, a exposiciones sist�micas relativamente bajas, comparables con las alcanzadas en los humanos, pero no en las ratas, incluso a una exposici�n sist�mica muy elevada. La zidovudina tuvo un efecto similar en ambas especies, aunque s�lo a exposiciones sist�micas muy elevadas. La lamivudina no result� teratog�nica en los estudios realizados en animales. A dosis t�xicas para la madre, la zidovudina suministrada a ratas durante la organog�nesis, result� en una aumento en la incidencia de malformaciones, pero a menores dosis no se observ� evidencia de anormalidades fetales. Fertilidad: ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad en los estudios en ratas machos y hembras.
Posolog�a: La terapia con Combivir debe ser iniciada y supervisada por un m�dico con experiencia en el manejo de la infecci�n por VIH. La dosis recomendada de Combivir es 1 comprimido 2 veces al d�a. Combivir puede administrarse con o sin alimentos. Si una reducci�n en la dosis de Combivir parece cl�nicamente indicada, o si uno de los componentes de Combivir (lamivudina o zidovudina) requiere reducci�n o discontinuaci�n, est�n disponibles preparaciones separadas de lamivudina (Epivir) y de zidovudina (Retrovir) en comprimidos/c�psulas y en soluci�n oral. Insuficiencia renal: se requiere ajustar la dosis de lamivudina en pacientes con una depuraci�n de creatinina 50 ml/min. (ver Propiedades Farmacocin�ticas). Por lo tanto, se recomienda que a estos pacientes se les administren preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. Insuficiencia hep�tica: puede requerirse ajustar la dosis de zidovudina en pacientes con insuficiencia hep�tica (ver Propiedades Farmacocin�ticas). Por lo tanto, se recomienda que a los pacientes con insuficiencia hep�tica severa se les administren preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. Ajustes de dosis en pacientes con reacciones hematol�gicas adversas: puede que sea necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina cae por debajo de 9 g/dl o 5.59 mmol/l o si la cuenta de neutr�filos cae por debajo de 1.0 x 109/l (ver Contraindicaciones y Advertencias). Esto es m�s probable en pacientes con malas reservas de la m�dula �sea antes del tratamiento, especialmente en aquellos con una enfermedad del VIH avanzada. Debido a que no es posible ajustar la dosis de Combivir, deben utilizarse preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Dosis en pacientes geri�tricos: no se dispone de datos espec�ficos; sin embargo, se aconsejan cuidados especiales en este grupo de edad, debido a los cambios asociados con la edad, como la reducci�n en la funci�n renal y la alteraci�n de los par�metros hematol�gicos.
Efectos Colaterales: Se han reportado eventos adversos durante la terapia contra la enfermedad por VIH con lamivudina y zidovudina, ya sean solos o combinados. En muchos casos no est� claro si esos eventos est�n relacionados con lamivudina, zidovudina o con la amplia gama de medicamentos usados en el manejo de la enfermedad por VIH, o si son el resultado del proceso de la enfermedad ya existente. Debido a que Combivir contiene lamivudina y zidovudina, es de esperarse que se presenten reacciones adversas del tipo y gravedad de las reacciones adversas asociadas individualmente con cada uno de los compuestos, las cuales se enumeran m�s adelante. No hay evidencia de toxicidad adicional despu�s de la administraci�n concurrente de los dos compuestos. Para la clasificaci�n de los efectos indeseables en t�rminos de la frecuencia, se ha usado la siguiente convenci�n: Muy comunes (>1/10), comunes (>1/100 y <1/10), poco comunes (>1/1000 y <1/100), raros (>1/10000 y <1/1000) y muy raros (<1/10000). Lamivudina: Trastornos hematol�gicos y linf�ticos: Poco comunes: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Muy Raros: aplasia eritroc�tica pura. Trastornos metab�licos y nutricionales: Redistribuci�n/acumulaci�n de grasa corporal (ver Advertencias): la incidencia de este evento depende de m�ltiples factores, incluyendo la combinaci�n particular de medicamentos antirretrovirales. Trastornos neurol�gicos: Comunes: cefalea. Muy Raros: parestesia. Se ha reportado neuropat�a perif�rica, aunque no se ha establecido una relaci�n causal con el tratamiento. Trastornos gastrointestinales: Comunes: n�usea, v�mito, dolor abdominal alto, diarrea. Raros: pancreatitis, aunque no se ha establecido una relaci�n causal con el tratamiento. Incrementos en los niveles s�ricos de amilasa. Trastornos hepatobiliares: Poco comunes: aumentos transitorios en enzimas hep�ticas (AST, ALT). Trastornos cut�neos y subcut�neos: Comunes: exantema, alopecia. Trastornos musculoesquel�ticos y del tejido conectivo: Comunes: artralgia, trastornos musculares. Raros: rabdomiolisis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administraci�n: Comunes: fatiga, malestar general, fiebre. Zidovudina: Trastornos hematol�gicos y linf�ticos: Comunes: anemia (la cual puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos efectos ocurren con mayor frecuencia cuando se administran dosis elevadas (1200 a 1500 mg/d�a) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando existe poca reserva de la m�dula �sea previa al tratamiento), y particularmente en pacientes con cuentas de c�lulas CD4 menores de 100/mm3. Puede ser necesaria la reducci�n de la dosis o la suspensi�n del tratamiento (ver Advertencias). Tambi�n se increment� la incidencia de neutropenia en aquellos pacientes cuya cuenta de neutr�filos, niveles de hemoglobina y de vitamina B12 en suero, se encontraban bajos al inicio de la terapia con zidovudina. Poco comunes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular). Raros: aplasia eritroc�tica pura. Muy raros: anemia apl�sica. Trastornos metab�licos y nutricionales: Raros: acidosis l�ctica en ausencia de hipoxemia, anorexia. Redistribuci�n/acumulaci�n de grasa corporal: (ver Advertencias). La incidencia de este evento depende de m�ltiples factores, incluyendo la combinaci�n particular de medicamentos antrirretrovirales. Trastornos psiqui�tricos: Raros: ansiedad y depresi�n. Trastornos neurol�gicos: Muy comunes: cefalea. Comunes: v�rtigo. Raros: insomnio, parestesia, somnolencia, p�rdida de la lucidez mental, convulsiones. Trastornos card�acos: Raros: cardiomiopat�a. Trastornos respiratorios, tor�cicos y mediastinales: Poco comunes: disnea. Raros: tos. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: n�usea. Comunes: v�mito, dolor abdominal, diarrea. Poco comunes: flatulencia. Raros: pigmentaci�n de la mucosa oral, alteraciones del sentido del gusto y dispepsia. Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Comunes: aumento en los niveles sangu�neos de enzimas hep�ticas y bilirrubina. Raros: trastornos hep�ticos, como hepatomegalia grave con esteatosis. Trastornos cut�neos y subcut�neos: Poco comunes: exantema y prurito. Raros: pigmentaci�n de las u�as y la piel, urticaria y sudoraci�n. Trastornos musculoesquel�ticos y del tejido conectivo: Comunes: mialgia. Poco comunes: miopat�a. Trastornos renales y urinarios: Raros: frecuencia urinaria. Trastornos de la reproducci�n y de las mamas: Raros: ginecomastia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administraci�n: Comunes: malestar general. Poco comunes: fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: escalofr�os, dolor en el pecho, s�ndrome tipo influenza.
Contraindicaciones: El uso de Combivir est� contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la Lamivudina, Zidovudina o a cualquier ingrediente de la preparaci�n. La zidovudina est� contraindicada en pacientes con cuentas de neutr�filos anormalmente bajas (< 0.75 x 109/l) o con niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l). Por lo tanto, Combivir est� contraindicado en estos pacientes (ver Advertencias).
Advertencias: En esta secci�n se incluyen las advertencias y precauciones especiales relevantes tanto para lamivudina como para zidovudina. No hay precauciones ni advertencias adicionales relevantes para la combinaci�n Combivir. En los casos en donde sea necesario ajustar la dosis, se recomienda utilizar preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. En estos casos, el m�dico deber� referirse a la informaci�n individual para prescribir para cada uno de estos medicamentos. Deber� advertirse a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos autoadministrados (ver Interacciones Medicamentosas). Deber� advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia antirretroviral actual, incluyendo Combivir, evite el riesgo de transmitir el VIH a otras personas por medio del contacto sexual o por contaminaci�n sangu�nea. Por lo tanto, deben seguirse tomando las precauciones apropiadas. Los pacientes tratados con Combivir o con cualquier otra terapia antirretroviral podr�an seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infecci�n por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observaci�n cl�nica por m�dicos experimentados en el tratamiento de la infecci�n por VIH. Reacciones hematol�gicas adversas: en los pacientes que est�n recibiendo zidovudina puede esperarse que ocurra anemia, neutropenia y leucopenia (usualmente secundaria a la neutropenia). Estas reacciones se han presentado m�s frecuentemente a dosis elevadas de zidovudina (de 1200 a 1500 mg/d�a), en pacientes con una enfermedad avanzada por VIH y en aquellos pacientes que ten�an reservas bajas de m�dula �sea antes del tratamiento (ver Efectos Colaterales). Por lo tanto, los par�metros hematol�gicos de los pacientes que reciben Combivir deben ser monitoreados cuidadosamente (ver Contraindicaciones). Usualmente estos efectos hematol�gicos no se observan antes de 4 a 6 semanas de terapia. Para los pacientes con un estado sintom�tico avanzado de la enfermedad por VIH, generalmente se recomienda que se realicen las pruebas hematol�gicas por lo menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de terapia y, posteriormente, por lo menos 1 vez al mes. En los pacientes que presentan un estado temprano de la enfermedad por VIH, las reacciones hematol�gicas adversas son poco frecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, los an�lisis de sangre pueden efectuarse con menos frecuencia, por ejemplo, cada 1 a 3 meses. Podr�an requerirse ajustes adicionales de la dosis de zidovudina si durante el tratamiento con Combivir se presenta una anemia severa o mielosupresi�n, o en pacientes con deficiencia preexistente de la m�dula �sea, por ejemplo, con un nivel de hemoglobina < 9 g/dl (5.59 mmol/l) o una cuenta de neutr�filos < 1.0 x 10 9 /l. Como no es posible ajustar la dosis de Combivir, deben utilizarse preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina (ver Contraindicaciones). Ni�os: Combivir no est� indicado para ni�os menores de 12 a�os de edad, en vista de que no es posible reducir la dosis de manera apropiada para el peso del ni�o. Pancreatitis: en raras ocasiones han ocurrido casos de pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no est� claro si estos casos se debieron al tratamiento con los medicamentos o a la enfermedad por VIH ya existente. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis cada vez que un paciente desarrolle dolor abdominal, n�usea, v�mito o se detecten marcadores bioqu�micos elevados. Debe discontinuarse el empleo de Combivir hasta que se descarte el diagn�stico de pancreatitis. Acidosis l�ctica/hepatomegalia severa con esteatosis: durante el tratamiento de la infecci�n por VIH con antirretrovirales an�logos de nucle�sido solos o combinados, incluyendo lamivudina y zidovudina se ha reportado acidosis l�ctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales. La mayor�a de estos casos se ha presentado en mujeres. Debe tenerse precauci�n cuando se administre Combivir a cualquier paciente y, particularmente, a los que se sabe tienen factores de riesgo de enfermedad hep�tica. Debe suspenderse el tratamiento con Combivir en cualquier paciente que desarrolle evidencia cl�nica o de laboratorio que sugiera acidosis l�ctica o hepatotoxicidad. Redistribuci�n de la grasa corporal: en algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada se ha observado una redistribuci�n/acumulaci�n de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de b�falo), disminuci�n de la grasa perif�rica, disminuci�n de la grasa facial, aumento de las mamas, niveles elevados de l�pidos en suero y de glucosa en sangre, ya sea por separado o conjuntamente (ver Efectos Colaterales). Aunque todos los medicamentos de las clases de los inhibidores de la proteasa y de los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleos�dico se han asociado con uno o m�s de estos eventos adversos espec�ficos, relacionados con un s�ndrome general com�nmente referido como lipodistrofia, los datos indican que hay diferencias en el riesgo entre los miembros individuales de las clases terap�uticas respectivas. Adem�s, el s�ndrome de lipodistrofia tiene una etiolog�a multifactorial; por ejemplo, en el estado de enfermedad por VIH, la edad avanzada y la duraci�n del tratamiento antirretroviral, todos juegan un papel importante, posiblemente de acci�n sin�rgica. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El examen cl�nico debe incluir la evaluaci�n de los signos f�sicos de redistribuci�n de la grasa corporal. Se debe considerar la medici�n de los niveles de l�pidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lip�dicos deben manejarse de manera cl�nicamente apropiada. Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B: las pruebas cl�nicas y el empleo comercial de lamivudina, han mostrado que algunos pacientes con enfermedad cr�nica por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar evidencia cl�nica o de laboratorio de hepatitis recurrente al discontinuar el empleo de lamivudina, lo que puede tener consecuencias m�s severas en los pacientes con hepatopat�a descompensada. Si se discontin�a el empleo de Combivir en pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse el monitoreo peri�dico mediante pruebas del funcionamiento hep�tico y marcadores de la replicaci�n del VHB.
Precauciones: Embarazo: no se ha establecido la seguridad de la lamivudina en el embarazo humano. Se ha mostrado que el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, con el posterior tratamiento de los reci�n nacidos, reduce la tasa de transmisi�n materno-fetal del VIH. Sin embargo, no existen datos disponibles para la lamivudina. Se ha mostrado que tanto la lamivudina como la zidovudina atraviesan la placenta. Aunque los estudios reproductivos en animales (ver Datos Precl�nicos de Seguridad) no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, *no se recomienda la administraci�n de Combivir durante los tres primeros meses de embarazo, a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos para el feto. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad en animales y mutagenicidad para la zidovudina (ver Datos Precl�nicos de Seguridad), no puede excluirse el riesgo carcinog�nico en humanos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en los lactantes, tanto infectados como no infectados expuestos a la zidovudina. No obstante, las mujeres embarazadas que est�n considerando emplear Combivir durante el embarazo, deben estar conscientes de estos hallazgos. Ha habido reportes de elevaciones leves y pasajeras de los niveles de lactato en suero, lo cual puede deberse a una inmadurez de la funci�n mitocondrial en neonatos y lactantes expuestos in utero o peri-partum a inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleos�dico. Se desconoce la relevancia cl�nica de las elevaciones pasajeras del lactato en suero. Tambi�n ha habido muy escasos reportes de retardo del desarrollo, ataques convulsivos y otras enfermedades neurol�gicas. Sin embargo, no se ha establecido una relaci�n causal entre estos eventos y la exposici�n a los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleos�dico in utero o peri-partum. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisi�n vertical del VIH. Lactancia: los expertos en salud recomiendan que, cuando sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus beb�s bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisi�n del VIH. Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan en la leche humana a concentraciones similares a las que se encuentran en el suero. Como la lamivudina, la zidovudina y el virus del VIH pasan a la leche materna, se recomienda que las madres que toman Combivir no amamanten a sus beb�s. Fertilidad: no hay datos del efecto de la lamivudina o la zidovudina en la fertilidad de la mujer. En los hombres, se ha mostrado que la zidovudina no tiene efecto en la cuenta esperm�tica, la morfolog�a o la motilidad. Efectos en la habilidad para conducir y usar maquinarias: no se han realizado estudios para investigar el efecto de la lamivudina o la zidovudina en la capacidad para conducir veh�culos u operar maquinarias. Adem�s, con base en la farmacolog�a de las sustancias activas, se predice que no habr� un efecto nocivo en estas actividades. No obstante, debe tenerse en cuenta el estado cl�nico del paciente y el perfil de eventos adversos de la lamivudina y de la zidovudina, cuando se considere la capacidad del paciente para conducir veh�culos u operar maquinarias.
Interacciones Medicamentosas: Debido a que Combivir contiene lamivudina y zidovudina, cualquier interacci�n que haya sido identificada individualmente con estos agentes, puede presentarse con el uso de Combivir. No se considera que las interacciones que se mencionan a continuaci�n sean exhaustivas, sino que son representativas de las clases de medicamentos con los que debe tenerse precauci�n. Interacciones relevantes a la lamivudina: debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente, particularmente si la principal ruta de eliminaci�n es la secreci�n renal activa a trav�s del sistema de transporte cati�nico org�nico. La lamivudina se elimina principalmente por secreci�n cati�nica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente, en particular, cuando su principal v�a de eliminaci�n es la secreci�n renal activa por medio del sistema de transporte cati�nico, por ejemplo, trimetoprima. Otras sustancias activas (por ejemplo, ranitidina, cimetidina) se eliminan s�lo parcialmente por este mecanismo, y se demostr� que no interact�an con la lamivudina. Se demostr� que es poco probable que las sustancias activas excretadas principalmente ya sea por la v�a ani�nica org�nica activa o por filtraci�n glomerular, produzcan interacciones cl�nicamente significativas con la lamivudina. Trimetoprima: la administraci�n de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol), provoca un aumento del 40% en la exposici�n a la lamivudina, debido al componente trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. La lamivudina no tiene efecto en la farmacocin�tica de la trimetoprima o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto de la coadministraci�n de lamivudina con las dosis altas de cotrimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumon�a por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. Zalcitabina: la lamivudina puede inhibir la fosforilaci�n intracelular de la zalicitabina cuando los dos medicamentos se emplean concurrentemente. Por lo tanto, no se recomienda el empleo de Combivir en combinaci�n con zalcitabina. Interacciones relevantes a la zidovudina: la zidovudina se elimina principalmente por conjugaci�n hep�tica mediante la formaci�n de un metabolito glucuronizado inactivo. Las sustancias activas que se eliminan principalmente por metabolismo hep�tico, especialmente a trav�s de la glucuronizaci�n, pueden tener el potencial para inhibir el metabolismo de la zidovudina. Lamivudina: la coadministraci�n de zidovudina con lamivudina resulta en un aumento del 13% en la exposici�n a zidovudina y un aumento del 28% en los niveles plasm�ticos m�ximos. Sin embargo, la exposici�n general (�rea bajo la curva) no se altera significativamente. La zidovudina no tiene efecto en la farmacocin�tica de la lamivudina. Fenito�na: se ha reportado que los niveles de fenito�na en sangre son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina, mientras que en un paciente se observ� un nivel elevado. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de fenito�na deben monitorearse cuidadosamente en los pacientes que reciben Combivir y fenito�na. Probenecid: algunos datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la vida media y el �rea bajo la curva de concentraci�n plasm�tica de zidovudina, por efecto de una disminuci�n en la glucuronidaci�n. La excreci�n renal del glucur�nido (y posiblemente de la zidovudina misma) se reduce en presencia de probenecid. Ribavirina: la ribavirina, un an�logo de nucle�sido, antagoniza la actividad antiviral in vitro de la zidovudina, por lo que debe evitarse el uso concomitante de Combivir con este medicamento. Rifampicina: algunos datos limitados sugieren que la coadministraci�n de zidovudina y rifampicina disminuye en 48% � 34% el �rea bajo la curva de la zidovudina. Sin embargo, se desconoce su significancia cl�nica. Estavudina: la zidovudina puede inhibir la fosforilaci�n intracelular de la estavudina cuando los dos medicamentos se usan concurrentemente. Por lo tanto, no se recomienda el empleo de estavudina en combinaci�n con Combivir. Miscel�neos: otros medicamentos, entre ellos, pero no exclusivamente los siguientes: aspirina, code�na, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden alterar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidaci�n o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hep�tico. Las posibilidades de interacci�n entre estos medicamentos y Combivir deben analizarse cuidadosamente antes de emplearlos, particularmente en la terapia cr�nica. El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrot�xicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sist�mica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interfer�n, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) tambi�n puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Si se requiere de terapia concomitante con Combivir y cualquiera de estos medicamentos, debe tenerse un cuidado adicional al monitorear la funci�n renal y los par�metros hematol�gicos y, si se requiere, debe reducirse la dosis de uno o m�s de los agentes. Debido a que algunos pacientes que reciben Combivir pueden seguir experimentando infecciones oportunistas, quiz� deba considerarse el uso concomitante de terapia profil�ctica antimicrobiana. Esta profilaxis ha incluido a cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los datos limitados obtenidos en los estudios cl�nicos, no indican un aumento significativo en el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina con el uso de estos medicamentos.
Sobredosificaci�n: Se tiene poca experiencia con la sobredosificaci�n con Combivir. No se han identificado s�ntomas o signos espec�ficos despu�s de una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina, adem�s de los mencionados como efectos indeseables. No hubo fallecimientos, y todos los pacientes se recuperaron. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado en b�squeda de evidencia de toxicidad (Efectos Colaterales), y debe aplic�rsele el tratamiento est�ndar de soporte, seg�n se requiera. Como la lamivudina puede eliminarse por di�lisis, podr�a utilizarse la hemodi�lisis para el tratamiento de una sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. La hemodi�lisis y la di�lisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminaci�n de la zidovudina, pero aumentan la eliminaci�n del metabolito glucur�nido. Para m�s detalles, el m�dico debe referirse a la informaci�n para prescribir individual de lamivudina y zidovudina.
Incompatibilidades: No se aplica.
Conservaci�n: No almacenar a una temperatura por arriba de 30�C. Vida de anaquel: la autorizada en el registro.
Presentaciones: Envase conteniendo 60 comprimidos. La informaci�n completa de prescripci�n puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andr�s Bello 2687, Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.