ZURINEL

PRATER

Atorvastatina

Metabolismo : Hipolipemiantes Hipocolesterolemiantes

Composici�n: Comprimidos 10 mg: cada comprimido recubierto contiene: Atorvastatina 10 mg. Comprimidos 20 mg: cada comprimido recubierto contiene: Atorvastatina 20 mg.
Indicaciones: Zurinel (atorvastatina) est� indicado como un adjunto a la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoprote�nas B y triglic�ridos, en los pacientes con hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia combinada (mixta) e hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota, cuando la respuesta a la dieta sola y otras medidas no farmacol�gicas han sido inadecuadas.
Propiedades: Clasificaci�n terap�utica: la atorvastatina es un agente sint�tico reductor de l�pidos, que inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversi�n de la HMG-CoA a mevalonato, uno de los pasos primarios en la bios�ntesis del colesterol que limita su tasa. Origen y qu�mica del principio activo: la atorvastatina c�lcica es un polvo cristalino color blanco a transparente, pr�cticamente insoluble en soluciones acuosas con un pH 4 o menor. Es muy poco soluble en agua destilada, en buffer de fosfato de pH 7.4 y acetonitrilo levemente soluble en etanol y soluble en metanol. Nombre qu�mico: �cido [R-(R, R)]-2-(4-fluorofenil) �, d -dihidroxi-5- (1-metiletil)-3- fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol- 1-heptanoico sal c�lcica (2:1) trihidrato. CAS: 134523-03-8. F�rmula emp�rica estructural: la f�rmula emp�rica de la atorvastatina c�lcica es (C33H34FN2O5)2Ca.3H2O y su peso molecular es de 1209.42. Mecanismo de acci�n: la atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima de limitaci�n de la tasa responsable de la conversi�n de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, entre los que se incluye el colesterol. Los triglic�ridos y el colesterol en el h�gado son incorporados en las VLDL y liberados hacia el plasma para su entrega a los tejidos perif�ricos. Las lipoprote�nas de baja densidad (LDL) se forman a partir de VLDL y es catabolizada, principalmente a trav�s de su gran afinidad con el receptor LDL. La atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoprote�nas en el plasma a trav�s de la inhibici�n de la HMG-CoA reductasa y la s�ntesis de colesterol en el h�gado, y por medio del aumento del n�mero de receptores hep�ticos para LDL en la superficie celular para un aumento de la ingesta y catabolismo de LDL. Reduce la producci�n de LDL y el n�mero de part�culas de LDL y produce un aumento profundo y sostenido de la actividad del receptor de LDL junto con un cambio ben�fico en la calidad de las part�culas de LDL circulantes. Es efectiva en la reducci�n de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, poblaci�n que normalmente no ha respondido al tratamiento de reducci�n de l�pidos. En un estudio de respuesta a la dosis la atorvastatina redujo C total (30%-46%), colesterol-HDL (41%-61%), apolipoprote�na B (34%-50%) y triglic�ridos (14%-33%), al mismo tiempo que produjo aumentos variables en colesterol-HDL y apolipoprote�na A. Estos resultados son similares en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. Farmacocin�tica y metabolismo: Absorci�n: la atorvastatina se absorbe r�pidamente a continuaci�n de la administraci�n oral y las concentraciones plasm�ticas m�ximas se detectan 1 � 2 horas despu�s. La extensi�n de la absorci�n y las concentraciones plasm�ticas aumentan en proporci�n con la dosis. Las tabletas tienen una biodisponibilidad del 95% al 99% en comparaci�n con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sist�mica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de alrededor de 30%. La baja disponibilidad sist�mica se atribuye al clearance presist�mico en la mucosa gastrointestinal o al metabolismo hep�tico de primer paso. Aunque los alimentos reducen el rango y extensi�n de la absorci�n en alrededor de 25% y 9%, respectivamente, seg�n lo evaluado por Cm�x y �rea bajo la curva, la reducci�n del colesterol LDL es similar si se administra el f�rmaco con los alimentos o no. Luego de la administraci�n vespertina, las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina son menores (alrededor de 30% para Cm�x y �rea bajo la curva) que las producidas luego de la administraci�n matutina. Sin embargo, la reducci�n del colesterol-LDL es la misma, independientemente de la hora del d�a en que se administre el f�rmaco (ver Posolog�a). Distribuci�n: el volumen de distribuci�n medio es de aproximadamente 565 litros. Se une a las prote�nas en un 98% y una relaci�n sangre/plasma de aproximadamente 0.25 indica una escasa penetraci�n en los gl�bulos rojos. Metabolismo: la atorvastatina se metaboliza extensamente para dar derivados ortohidroxilados y parahidroxilados, adem�s de diferentes productos de beta oxidaci�n. La inhibici�n in vitro de la HMG-CoA reductasa por parte de los metabolitos ortohidroxilados y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por parte del citocromo P450 3A4 hep�tico, compatible con las mayores concentraciones plasm�ticas, un inhibidor conocido de esta isoenzima (ver Precauciones). En animales, el metabolito ortohidroxi sufre glucuronidaci�n adicional. Excreci�n: el f�rmaco intacto y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis a continuaci�n del metabolismo hep�tico o extrahep�tico; sin embargo, el f�rmaco no parece sujeto a recirculaci�n enterohep�tica. La vida media promedio de eliminaci�n plasm�tica de atorvastatina en seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribuci�n de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina despu�s de la administraci�n oral. Farmacodinamia: la atorvastatina y sus metabolitos son farmacol�gicamente activos en seres humanos. El sitio primario de acci�n de la atorvastatina es el h�gado, donde se produce la m�s importante s�ntesis del colesterol y clearance de LDL. La reducci�n del colesterol LDL se correlaciona mejor con la dosis de la droga que con la concentraci�n sist�mica de ella. La individualizaci�n de la dosis deber� basarse en la respuesta terap�utica (ver Posolog�a). Geri�trica: las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina son m�s altas (aproximadamente el 40% para Cm�x y 30% para el �rea bajo la curva) en sujetos a�osos sanos (edad aprox. 65 a�os) que en adultos j�venes. Los efectos sobre los l�pidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes m�s j�venes, con dosis iguales de atorvastatina. Pedi�trica: no se han conducido estudios farmacocin�ticos en poblaciones pedi�tricas. Sexo: las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina en mujeres difieren (aproximadamente 20% m�s altas para Cm�x y 10% menores para el �rea bajo la curva) de los presentes en hombres. Sin embargo, no existen diferencias cl�nicamente significativas con respecto a los efectos sobre los l�pidos. Insuficiencia renal: la enfermedad renal no influye en las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina o en su efecto sobre los l�pidos. Por lo tanto, no es necesario realizar ajustes de dosificaci�n en pacientes con disfunci�n renal (ver Posolog�a). Hemodi�lisis: a pesar de que no se han conducido estudios en insuficiencia renal terminal, no se espera que la hemodi�lisis aumente significativamente el clearance de atorvastatina dado que la droga se une extensamente a prote�nas plasm�ticas. Insuficiencia hep�tica: las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina aumentan en forma marcada (aproximadamente 16 veces en Cm�x y 11 veces en �rea bajo la curva) en pacientes con enfermedad hep�tica alcoh�lica cr�nica (Childs-Pugh B) (ver Contraindicaciones).
Posolog�a: Antes de recibir atorvastatina el paciente debiera someterse a una dieta normal de reducci�n de colesterol y continuar con ella durante el tratamiento con el f�rmaco. La dosis inicial normal es de 10 mg 1 vez al d�a. La dosis deber�a ser individualizada de acuerdo con los niveles de base de colesterol LDL, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente. El ajuste de la dosis deber�a realizarse a intervalos de 4 semanas o m�s. La dosis m�xima es de 80 mg/d�a. Las dosis pueden proporcionarse en cualquier momento del d�a con alimentos o sin ellos. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta): la mayor�a de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatina 1 vez al d�a. En 2 semanas se obtiene una respuesta evidente y la respuesta m�xima se alcanza, normalmente, dentro de 4 semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia cr�nica. Las siguientes pautas del tratamiento pueden ser utilizadas para establecer los objetivos del tratamiento: enfermedad coronaria card�aca o enfermedad vascular perif�rica (incluyendo enfermedad de la arteria car�tida sintom�tica). Otros factores de riesgo para enfermedad coronaria incluyen: edad (hombres: � 45 a�os, mujeres: � 55 a�os o menopausia prematura sin terapia de reemplazo de estr�genos); historia familiar de enfermedad coronaria prematura; consumo de cigarrillos; hipertensi�n; confirmaci�n de colesterol HDL < 35 mg/dl (< 0.91 mmol/l), y diabetes mellitus. Se debe restar un factor de riesgo si el colesterol-HDL es � 60 mg/dl ( � 1.6 mmol/l). En pacientes con enfermedad coronaria con niveles de colesterol-LDL de 100 mg/dl a 129 mg/dl, el m�dico debiera hacer uso del juicio cl�nico para decidir si se puede iniciar el tratamiento con la droga. Hipercolesterolemia familiar homocigota: Adultos: en un estudio realizado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayor�a de los pacientes respondieron a 80 de atorvastatina con una reducci�n mayor a 15% en colesterol-LDL (18% a 45%). Ni�os: la experiencia de tratamiento en una poblaci�n pedi�trica es limitada (con dosis de atorvastatina de hasta 80 mg/d�a). Dosis en pacientes con insuficiencia renal: la enfermedad renal no influye en las concentraciones plasm�ticas o en las reducciones de colesterol-LDL de la atorvastatina; por ello, no se requiere ajuste de la dosis. Uso geri�trico: la eficacia y seguridad en pacientes de m�s edad (70 a�os o m�s) que utilizan las dosis recomendadas son similares a las de la poblaci�n en general.
Efectos Colaterales: En general, la atorvastatina es bien tolerada. Normalmente las reacciones adversas son leves o transitorias. Menos de 2% de los pacientes fueron retirados de las pruebas cl�nicas debido a efectos colaterales atribuibles a la atorvastatina. Los efectos adversos m�s frecuentes ( � 1%) asociados a la terapia, en pacientes que participaban de estudios cl�nicos controlados fueron: constipaci�n, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, dolor de cabeza, n�useas, mialgia, astenia, diarrea e insomnio. Se ha informado de los siguientes efectos adversos en las pruebas cl�nicas con atorvastatina: calambre, miositis, miopat�as, parestesia, neuropat�a perif�rica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colest�sica, anorexia, v�mitos, alopecia, prurito, rash, impotencia, hiperglucemia e hipoglucemia. No todos los efectos que aparecen en esta lista necesariamente se asocian a la terapia con atorvastatina.
Contraindicaciones: Atorvastatina est� contraindicada en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este medicamento, aquellos que presentan una enfermedad hep�tica activa o elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas en el suero, que excedan en 3 veces el l�mite superior normal, que est�n embarazadas, sean madres en per�odo de lactancia o sean mujeres potencialmente f�rtiles que no utilicen medidas contraceptivas adecuadas. Atorvastatina deber�a ser administrada a mujeres en edad f�rtil s�lo cuando dichas pacientes tengan una escasa probabilidad de concebir y se les haya informado acerca de los potenciales peligros para el feto.
Advertencias: Efectos hep�ticos: al igual que con otros agentes de la misma clase que disminuyen el nivel de l�pidos, se ha informado acerca de elevaciones moderadas ( � 3 x l�mite superior normal `[ULN]) de las transaminasas en el suero luego de la terapia con atorvastatina. En pruebas cl�nicas, < 1% de los pacientes que recibieron atorvastatina mostraron aumentos persistentes de transaminasas en suero > 3 x ULN. En general, estos aumentos no iban asociados a ictericia u otros signos o s�ntomas cl�nicos. Al reducir la dosis de atorvastatina, o al interrumpir o discontinuar el tratamiento, los niveles de transaminasas volvieron a los valores originales. La mayor�a de los pacientes continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas. Se deber�an realizar pruebas de funci�n hep�tica antes de iniciar el tratamiento y en forma peri�dica desde ese momento. Aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o s�ntoma que sugiera da�o hep�tico deber�an ser monitoreados hasta solucionar la o las anormalidades. Si persiste un aumento de ALT o AST mayor de 3 veces el l�mite normal superior, se recomienda la reducci�n de la dosis o el retiro del tratamiento con atorvastatina. La enfermedad hep�tica activa o las elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatina (ver Contraindicaciones). Efectos sobre los m�sculos esquel�ticos: se ha informado de la aparici�n de mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (ver Efectos Colaterales). Deber�a considerarse la miopat�a, definida como dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con aumentos en los valores de creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 x ULN, en cualquier paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad, en especial si van acompa�adas de malestares y fiebre. Se deber�a discontinuar la terapia con atorvastatina en caso de niveles marcados de aumento de CPK o si se diagnostica o sospecha una miopat�a. El riesgo de miopat�as durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administraci�n conjunta de ciclosporina, derivados de �cidos f�bricos, eritromicina, niacina o antimic�ticos azoles. Aquellos m�dicos que consideren la terapia combinada de atorvastatina y derivados de �cidos f�bricos, eritromicina, drogas inmunodepresoras, antimic�ticos azoles, o dosis reductoras de l�pidos de niacina, deber�an ponderar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y monitorear a los pacientes respecto de cualquier signo o s�ntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, en especial durante los primeros meses de terapia y durante per�odos de aumento de la dosificaci�n de cualquiera de estas drogas. En tales situaciones se debe considerar la realizaci�n de determinaciones peri�dicas de creatinina fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad de que este monitoreo evite la ocurrencia de miopat�as severas (ver Precauciones). Se deber�a discontinuar o retirar temporalmente la terapia con atorvastatina en cualquier paciente que presente una condici�n aguda y grave que sugiera una miopat�a, o que presente un factor de riesgo que lo predisponga al desarrollo de paro renal secundario a una rabdomi�lisis (por ej.: infecci�n aguda grave, hipotensi�n, cirug�a mayor, trauma, des�rdenes metab�licos, endocrinos o de electr�litos, y crisis no controladas).
Precauciones: Generalidades: antes de instituir la terapia con atorvastatina, se debe intentar controlar la hipercolesterolemia mediante una dieta apropiada, ejercicios y reducci�n de peso en los pacientes obesos, y se deben tratar los problemas m�dicos subyacentes (ver Indicaciones). La atorvastatina puede provocar una elevaci�n de los niveles de creatinina, fosfoquinasa y transaminasas (ver Precauciones y Efectos Colaterales). Informaci�n al paciente: se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, en especial si va acompa�ada de malestares y fiebre. Carcinog�nesis, mutag�nesis, deterioro de la fertilidad: la atorvastatina no fue cancer�gena en ratas. La dosis m�xima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis m�s alta para seres humanos (80 mg/d�a) sobre una base de mg/kg y 8 a 16 veces mayor sobre la base de los valores �rea bajo la curva (0-24). En un estudio de 2 a�os en ratas, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y de carcinomas hepatocelulares en hembras aument� a la dosis m�xima utilizada que fue 250 veces mayor que la dosis m�s alta para seres humanos sobre una base de mg/kg de peso corporal. La exposici�n sist�mica fue de 6 a 11 veces mayor sobre la base de (�rea bajo la curva 0-24). Todas las dem�s drogas qu�micamente similares en esta clase han inducido tumores, tanto en ratones como en ratas, a m�ltiplos de 12 a 125 veces su dosis cl�nica recomendada m�s alta, sobre una base de mg/kg de peso corporal. Ni en 4 pruebas in vitro ni en 1 prueba in vivo con activaci�n metab�lica y sin ella se demostr� que la atorvastatina tuviera un potencial mutag�nico o clastog�nico. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad y la reproducci�n en las ratas macho a las cuales se hab�a administrado dosis de hasta 175 mg/kg/d�a o en ratas hembras a las cuales se hab�a administrado dosis de hasta 225 mg/kg/d�a. Estas dosis corresponden de 100 a 400 veces la dosis m�xima recomendada en seres humanos sobre una base de mg/kg. La atorvastatina no ocasion� efectos adversos sobre los par�metros esperm�ticos o de semen, ni sobre la histolog�a de los �rganos reproductivos en perros a los cuales se hab�an administrado dosis de 10 mg/kg, 40 mg/kg o 120 mg/kg durante 2 a�os. Utilizaci�n durante el embarazo o en madres que amamantan: est� contraindicada en el embarazo y durante el amamantamiento. Las mujeres con potencial de procrear deber�an utilizar m�todos contraceptivos adecuados. La atorvastatina deber�a ser administrada a mujeres en edad de concebir s�lo cuando sea muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas y siempre que hayan sido informadas de los riesgos potenciales para el feto. No se sabe si la droga es excretada en leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas en ni�os lactantes, aquellas mujeres que toman atorvastatina no deber�an amamantar (ver Contraindicaciones). Uso pedi�trico: la experiencia en cuanto a tratamiento en una poblaci�n pedi�trica se limita a dosis de hasta 80 mg/d�a durante 1 a�o en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En estos pacientes, no se informaron anormalidades cl�nicas o bioqu�micas.
Interacciones Medicamentosas: El riesgo de miopat�a durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administraci�n conjunta de ciclosporina, derivados de �cido f�brico, eritromicina, antimic�ticos azoles o niacina (ver Precauciones). Anti�cidos: la coadministraci�n con una suspensi�n anti�cida oral que contenga hidr�xido de magnesio y aluminio, disminuye las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina en aproximadadmente 35%; sin embargo, la reducci�n de colesterol-LDL no se ve alterada. Antipirina: debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocin�tica de la antipirina, no se espera que haya interacciones con otras drogas que sean metabolizadas v�a las mismas isozimas citocromas. Colestiramina: las concentraciones plasm�ticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 25%) cuando se administra colestiramina con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los l�pidos fueron mayores al coadministrar ambas drogas que cuando son administradas en forma separada. Digoxina: la coadministraci�n de dosis m�ltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentraciones plasm�ticas estables de digoxina en aproximadamente 20%. Los pacientes a los cuales se les administre digoxina deben ser monitoreados en forma apropiada. Eritromicina: en individuos sanos, la coadministraci�n de eritromicina (500 mg 4 veces al d�a), es un conocido inhibidor del citocromo P450 3A4, lo que se asocia con elevadas concentraciones de atorvastatina. Anticonceptivos orales: la coadministraci�n de un contraceptivo oral que contenga noretindrona y etinilestradiol aumenta los valores �rea bajo la curva para la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente 30% y 20%. Se deben considerar estos aumentos al seleccionar un contraceptivo oral en una mujer a la cual se le administra atorvastatina. Se realizaron estudios de interacci�n de la atorvastatina con la warfarina y la cimetidina, y no se observaron diferencias cl�nicas significativas. Otra terapia simult�nea: en estudios cl�nicos, se utiliz� atorvastatina simult�neamente con agentes antihipertensores y terapia de reemplazo de estr�genos sin que se obtuviera evidencia de interacciones adversas significativas. No se han realizado estudios de interacci�n con agentes espec�ficos.
Sobredosificaci�n: No existen tratamientos espec�ficos para la sobredosis con atorvastatina. Si se produjera una sobredosis, el paciente deber�a ser tratado sintom�ticamente y se deber�an iniciar acciones de apoyo, seg�n fuera necesario. Debido a la estrecha uni�n de la droga con las prote�nas plasm�ticas, no es de esperar que la hemodi�lisis aumente de manera importante el clearance de atorvastatina.
Conservaci�n: Se recomienda almacenar a una temperatura controlada de 20� C a 25� C (68 � F a 77 � F).
Presentaciones: Comprimidos 10 mg: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos 20 mg: envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.