ERBITUX

MERCK SERONO

Cetuximab

Oncol�gicos y Terapias Relacionadas : Citost�ticos Antineopl�sicos

Composici�n: Cada ml de soluci�n para infusi�n contiene: Cetuximab 2 mg (como sustancia activa). Excipientes: Fosfato de Sodio Dihidrogenado, Fosfato Dis�dico, Cloruro de Sodio, Agua para Inyecciones.
Indicaciones: Erbitux, tanto en tratamiento combinado con irinotecan o como �nico agente, est� indicado para el tratamiento de pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico con manifestaci�n del receptor del factor de crecimiento epid�rmico (RFCE), despu�s del fracaso con el tratamiento citot�xico que inclu�a irinotecan.
Propiedades: Mecanismo de acci�n: el Receptor del Factor de Crecimiento Epid�rmico (RFCE) es parte de las v�as de "signalling" involucradas en el control de la supervivencia celular, progresi�n del ciclo celular, angiog�nesis, migraci�n celular e invasi�n/met�stasis celular. Cetuximab es un anticuerpo lgG1 monoclonal y quim�rico, que act�a directamente contra el RFCE. Se une al RFCE con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos end�genos y bloquea la funci�n del receptor. Induce la internalizaci�n de RFCE y, con ello, produce una reducci�n de la interacci�n entre ligantes y RFCE. Cetuximab tambi�n apunta las c�lulas afectoras inmunes citot�xicas hacia las c�lulas tumorales que expresan RFCE (citotoxicidad mediada por c�lulas, dependientes de anticuerpos, ADCC). Efectos farmacodin�micos: cetuximab inhibe la proliferaci�n de c�lulas tumorales humanas que expresan RFCE e induce apoptosis. Tambi�n inhibe la producci�n de factores angiog�nicos, bloquea la migraci�n de c�lulas epiteliales y causa una reducci�n en la neovascularizaci�n y met�stasis tumoral. Eficacia cl�nica: se investig� cetuximab en 3 estudios cl�nicos. Se estudi� un total de 524 pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico con manifestaci�n de RFCE que recientemente hab�an fracasado en un tratamiento citot�xico que inclu�a irinotecan. Se utiliz� un ensayo diagn�stico (RFCE pharmDxTM) para la detecci�n inmunohistoqu�mica de la manifestaci�n de RFCE en material tumoral. Aproximadamente un 80% de pacientes con c�ncer colorrectal metast�sico seleccionado para estudios cl�nicos presentaba un tumor manifestando RFCE y por lo tanto se los consider� aptos para el tratamiento con cetuximab. Resumen de los datos: Ver Tabla La eficacia de la combinaci�n de cetuximab con irinotecan result� superior a la del monotratamiento con cetuximab, particularmente en t�rminos de porcentaje de respuesta objetiva (PRO), �ndice de control de la enfermedad (ICE), y tiempo de avance (TA). Sin embargo, el monotratamiento con cetuximab demuestra una considerable eficacia con un perfil de seguridad ventajoso y adem�s representa una opci�n de tratamiento. En el estudio cl�nico randomizado, no fue demostrada la supervivencia total (�ndice de riesgo 0.91: p=0.48). Inmunogenicidad: el desarrollo de anticuerpos antiquim�ricos humanos (AAQH) es un efecto de clase espec�fica de anticuerpos quim�ricos monoclonales. T�tulos mensurables de HACA se desarrollaron en 3.7% de los pacientes estudiados. No se observ� un efecto neutralizante de cetuximab. La aparici�n de AAQH no se relacionan con la aparici�n de reacciones de hipersensibilidad o ni con cualquier otro efecto adverso de cetuximab. Propiedades farmacocin�ticas: las infusiones I.V. de cetuximab exhibieron farmacocin�tica dependiente de la dosis en dosis semanales de 5 a 500 mg/m2 de �rea de superficie corporal. Al administrar cetuximab como dosis inicial de 400 mg/m2 de �rea de superficie corporal, el volumen medio de distribuci�n fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2.91 l/m2 con un intervalo de 1.5 a 6.2 l/m2). La Cmax media (� desviaci�n est�ndar) fue de 185 � 55 mcg por ml. El aclaramiento medio fue de 0.022 l/h por m2 de �rea de superficie corporal. Cetuximab tiene una vida media de eliminaci�n prolongada con valores que van desde 70 a 100 horas con la dosis recomendada. Las concentraciones s�ricas de cetuximab alcanzaron niveles estables luego de 3 semanas de monoterapia con cetuximab. Las concentraciones peak medias de cetuximab fueron de 155.8 mcg por ml en la semana 3 y 151.6 mcg por ml en la semana 8, mientras que las concentraciones intermedias fueron en promedio 41.3 y 55.4 mcg por ml, respectivamente. En un estudio de cetuximab administrado en combinaci�n con irinotecan, la media de niveles m�nimos de cetuximab fue de 50.0 mcg por ml en la semana 12 y de 19.4 mcg por ml en la semana 36. Se han descrito diferentes v�as que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas estas v�as involucran la biodegradaci�n del anticuerpo en mol�culas menores. Un an�lisis integrado de todos los estudios cl�nicos mostr� que las caracter�sticas farmacocin�ticas de cetuximab no est�n influenciadas por la etnia, edad, sexo, ni estado renal o hep�tico. Datos precl�nicos de seguridad: se encontr� toxicidad de piel a niveles cl�nicamente relevantes en estudios con animales. Cetuximab indujo toxicidad cut�nea severa y complicaciones letales a niveles sangu�neos de aproximadamente 17 veces aquellos alcanzados bajo el r�gimen de tratamiento est�ndar en humanos. Los datos precl�nicos sobre genotoxicidad y tolerancia local posteriores a v�as de administraci�n accidentales no revelaron ning�n peligro especial para humanos. No se han llevado a cabo estudios formales en animales para establecer el potencial carcinog�nico de cetuximab, para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos y hembras o su potencial teratog�nico. No se han realizado estudios de toxicidad con la coadministarci�n de cetuximab e irinotecan. No se dispone a la fecha de datos precl�nicos sobre el efecto de los anticuerpos anti-RFCE sobre la curaci�n de heridas. Sin embargo, en modelos precl�nicos de duraci�n de heridas, se demostr� que los inhibidores de tirosina quinasa selectivos de RFCE retardan la curaci�n de heridas.
Posolog�a: Es recomendable que la detecci�n de la expresi�n del EGFR sea llevada a cabo por un laboratorio cl�nico experimentado que emplee un m�todo de valoraci�n validado. Erbitux debe administrarse bajo la supervisi�n de un m�dico experimentado en el uso de productos medicinales antineopl�sicos. Se requiere de un estrecho monitoreo durante el tiempo de infusi�n y hasta al menos 1 hora despu�s del t�rmino de la infusi�n. Se debe disponer de un equipo de resucitaci�n. Antes de la primera infusi�n, los pacientes deben recibir premedicaci�n con un antihistam�nico. Se recomienda lo mismo para las infusiones subsiguientes. Para la dosis de irinotecan concomitante, consulte la informaci�n del producto. Irinotecan no debe administrarse antes de 1 hora del t�rmino de la infusi�n de cetuximab. Tratamiento inicial: Erbitux se administra 1 vez por semana. La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por m2 de �rea de superficie corporal. El per�odo de infusi�n recomendado es de 120 minutos. La velocidad m�xima de infusi�n no debe exceder los 5 ml/min. Tratamiento de mantenci�n: las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m2 de �rea de superficie corporal. El tiempo de infusi�n recomendado es de 60 minutos. La velocidad m�xima de infusi�n no debe exceder los 5 ml/min. Se recomienda continuar el tratamiento con Erbitux hasta el mejoramiento de la enfermedad. Instrucciones de uso y manipulaci�n: Erbitux es administrado por v�a I.V. a trav�s de la filtraci�n en l�nea con una bomba de infusi�n, por goteo o con bomba de jeringa. Se debe usar un tubo separado para la infusi�n, y el mismo debe ser irrigado con 9 mg/ml (9%) de soluci�n de cloruro de sodio est�ril para inyecci�n al final de la infusi�n. Erbitux es una soluci�n incolora que puede contener part�culas visibles, amorfas y blanquecinas, que no afectan la calidad del producto. Sin embargo, debe filtrarse la soluci�n con un filtro en l�nea de 0.2 � 0.22 micr�metros del tama�o de poro durante la administraci�n. Erbitux es compatible con: bolsas de PE (polietileno), EVA (acetato de vinilo etilo) o PVC (cloruro de polivinilo). Aparatos de infusi�n de PE, EVA, PVC, polibutadieno, o poliuretano. Filtros en l�nea de polietersulfona o polisulfona. Erbitux no contiene ning�n conservante antimicrobiano o agente bacteriost�tico. Por lo tanto, se debe asegurar el manejo en condiciones de asepsia cuando se prepare la infusi�n. Se recomienda especialmente su uso inmediato una vez abierta la ampolla. Erbitux debe preparse de la siguiente manera: Filtraci�n en l�nea con una bomba de infusi�n o por goteo: tomar una jeringa est�ril (m�nimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de Erbitux de la ampolla. Colocar Erbitux dentro de un recipiente vacio o bolsa est�ril. Repetir este procedimiento hasta que se haya alcanzado el volumen calculado. Insertar un filtro en l�nea adecuado en el tubo de infusi�n y llenarlo con Erbitux antes de comenzar la infusi�n. Administrar por goteo o utilizando una bomba de infusi�n. Establecer y controlar la velocidad tal como se explic� antes. Filtraci�n en l�nea con bomba de jeringa: tomar una jeringa est�ril (m�nimo 50 ml) y colocarle una aguja adecuada. Extraer el volumen requerido de Erbitux de la ampolla. Sacar la aguja y colocar la jeringa dentro del dispositivo de la bomba de jeringa. Tomar un filtro en l�nea adecuado y conectarlo al equipo de aplicaci�n. Conectar el tubo de infusi�n de jeringa, establecer y controlar la velocidad tal como se explic� antes, y comenzar la infusi�n despu�s de llenar el tubo con Erbitux. Repetir este procedimiento hasta que se haya infundido el volumen calculado. Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la infusi�n. Si aparece una obstrucci�n del filtro, el mismo debe ser reemplazado.
Efectos Colaterales: Se ha reportado hipomagnesemia. Continuando con el an�lisis de los datos de seguridad de los pacientes que han recibido cetuximab solo o en combinaci�n con irinotecan, en los estudios cl�nicos con la indicaci�n aprobada, se pueden esperar los siguientes efectos adversos durante el tratamiento con cetuximab. En general, no se ha observado una diferencia cl�nicamente significativa entre los 2 sexos. Alteraciones del sistema inmune: com�n (>1/100, < 10/10). En aproximadamente un 5% de los pacientes pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con cetuximab; cerca de la mitad de estas reacciones son severas. Las reacciones leves a moderadas (grado 1 � 2) incluyen s�ntomas como fiebre, escalofr�os, n�useas, exantema o disnea. Las reacciones de hipersensibilidad severas (grado 3 � 4) usualmente ocurren durante la infusi�n de cetuximab o durante la hora siguiente. Los s�ntomas incluyen una r�pida aparici�n de obstrucci�n de las v�as respiratorias (broncoespasmo, estridor, ronquera, dificultad para hablar) urticaria y/o hipotensi�n. Alteraciones de la piel y del tejido subcut�neo: Muy comunes (> 1/10): pueden aparecer reacciones de la piel en m�s del 80% de los pacientes; aproximadamente 15% de ellas son severas. Principalmente se presentan como exantema de tipo acn� y/o, con menos frecuencia, como alteraciones de las u�as (por ej.: paroniquia). La mayor�a de las reacciones de la piel aparecen dentro de la primera semana de tratamiento. Generalmente se solucionan, sin secuelas, cuando se termina el tratamiento si se tienen en cuenta los ajustes recomendados en las dosis (ver Advertencias para el control cl�nico). Seg�n NCI-CTC, las reacciones de la piel de grado 2 est�n caracterizadas por exantema en hasta un 50% del cuerpo, mientras que las de grado 3 afectan de igual o m�s del 50% del cuerpo. Tratamiento combinado: si se combina cetuximab con irinotecan, tambi�n remitirse a la informaci�n del producto para este medicamento.
Contraindicaciones: Erbitux est� contraindicado en pacientes con reacci�n de hipersensibilidad conocida y severa (grado 3 � 4; Instituto Nacional del C�ncer de EE.UU.-Criterios Comunes de Toxicidad; NCI-CTC) a cetuximab. Para conocer otras contraindicaciones de irinotecan, consulte la informaci�n para este medicamento.
Advertencias: Advertencias especiales: se recomienda el monitoreo de los niveles plasm�ticos de magnesio. El suministro de magnesio puede ser necesario. Reacciones de hipersensibilidad: se ha informado de reacciones severas de hipersensibilidad (grado 3 � 4, NCI-CTC) en pacientes tratados con Erbitux. Los s�ntomas usualmente ocurrieron durante la infusi�n inicial y hasta 1 hora despu�s del t�rmino de la infusi�n, pero puede ocurrir despu�s de varias horas. Se recomienda advertir a los pacientes sobre la posibilidad de aparici�n tard�a de s�ntomas e indicarles contactar a su m�dico si �stos ocurrieran. En el caso de reacciones de hipersensibilidad severas, se requiere de la discontinuaci�n inmediata y permanente de la terapia de cetuximab y puede ser necesario instaurar un tratamiento de emergencia. Se recomienda especial atenci�n en pacientes con estado de rendimiento reducido y enfermedad cardio-pulmonar preexistente. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad (grado 1 � 2) suaves a moderadas, se puede disminuir la velocidad de infusi�n. Se recomienda mantener esta velocidad de infusi�n reducida en las infusiones subsiguientes. Reacciones de la piel: si un paciente experimenta reacciones cut�neas severas (grado 3, NCI-CTC), la terapia con Erbitux debe ser interrumpida. El tratamiento s�lo debe restablecerse, si las reacciones han disminuido a grado 2. Ante la segunda o tercera aparici�n de reacciones cut�neas severas, la terapia con Erbitux debe interrumpirse nuevamente. El tratamiento s�lo puede restablecerse con un nivel de dosis menor (200 mg/m2 de �rea de superficie corporal luego de la segunda aparici�n y a 150 mg/m2 luego de la tercera), si la reacci�n ha disminuido a grado 2. Si las reacciones cut�neas severas ocurren una cuarta vez o no disminuyen a grado 2 durante la interrupci�n del tratamiento, se requiere de la interrupci�n permanente del tratamiento con cetuximab. Tratamiento combinado: si se combina cetuximab con irinotecan, tambi�n remitirse a la informaci�n del producto para este medicamento. Efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de m�quinas: no se han realizado estudios respecto de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de m�quinas. Si los pacientes presentan s�ntomas relacionados con el tratamiento que afectan su capacidad de concentraci�n y de reacci�n, se recomienda que no conduzcan veh�culos y que no operen m�quinas hasta que los efectos se reduzcan. Otros: solamente se han estudiado a la fecha, pacientes con funci�n renal o hep�tica adecuadas (creatinina s�rica � 1.5 veces, transaminasas � 5 veces y bilirrubina � 1.5 veces el l�mite m�ximo dentro de los valores normales). Erbitux no ha sido estudiado en pacientes con uno o m�s de los siguientes par�metros anormales de laboratorio: hemoglobina < 9 g/dl, recuento leucocitario < 3.000/mm3, recuento absoluto de neutr�filos < 1.500/mm3, recuento de plaquetas < 100.000/mm3. La seguridad y la efectividad de cetuximab en pacientes pedi�tricos no han sido establecidas. No se requiere el ajuste de la dosis en los pacientes geri�tricos.
Precauciones: Embarazo y lactancia: el receptor del factor crecimiento epidermal (RFCE) interviene en el desarrollo fetal y se sabe que otros anticuerpos igG1, cruzan la barrera placentaria. No se dispone de datos de estudios con animales ni de datos suficientes sobre el uso en mujeres embarazadas. Se recomienda encarecidamente que Ertibux sea administrado durante el embarazo o a cualquier mujer que no est� usando alg�n tipo de anticonceptivo apropiado s�lo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Interacciones Medicamentosas: No existe evidencia que el perfil de seguridad de cetuximab sea influenciado por irinotecan o viceversa. Un estudio de interacci�n formal con irinotecan en humanos mostr� que la farmacocin�tica de ambas drogas no cambiaba cuando se las usaba combinadas. No se han realizado otros estudios formales de interacci�n con Erbitux con humanos.
Sobredosificaci�n: No existe experiencia con dosis �nicas mayores a 500 mg/m2 de �rea de superficie corporal.
Incompatibilidades: No debe mezclarse Erbitux con otros productos medicinales aplicados por v�a I.V., ya que no se dispone de datos sobre compatibilidad. Debe usarse un tubo de infusi�n separado.
Presentaciones: Erbitux (cetuximab) se presenta en un frasco-ampolla con tapa y sello de 50 ml, de uso �nico que contiene 100 mg de cetuximab en forma de l�quido est�ril, libre de preservante e inyectable. Un frasco-ampolla por envase.