HEPSERA

GLAXOSMITHKLINE

Adefovir Dipivoxilo

Antiinfecciosos de Uso Sist�mico : Antivirales

Composici�n: Cada comprimido para uso oral contiene 10 mg de adefovir dipivoxilo. Lista de excipientes: Almid�n Pregelatinizado; Croscaramelosa S�dica; Lactosa Monohidratada; Talco y Estearato de Magnesio.
Indicaciones: Indicaciones terap�uticas: El adefovir dipivoxilo est� indicado en el tratamiento de la hepatitis B cr�nica en adultos con: Enfermedad hep�tica compensada con evidencia de replicaci�n viral activa, niveles de alanina aminotrasferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencias histol�gicas de inflamaci�n hep�tica activa y fibrosis. Enfermedad hep�tica descompensada. La demostraci�n del beneficio del adefovir dipovixilo se basa en la respuesta histol�gica, virol�gica, bioqu�mica y serol�gica, en adultos con: hepatitis B cr�nica HbeAg positivo o negativo con enfermedad hep�tica compensada. Evidencia cl�nica de VHB resistente a lamivudina, con enfermedad hep�tica compensada o descompensada, incluyendo pacientes pre y post transplante hep�tico o co-infectados con VIH. En la mayor�a de estos estudios se a�adi� adefovir dipivoxilo 10 mg al tratamiento en curso con lamivudina, en los pacientes que no respondieron al tratamiento con lamivudina. Todav�a no ha sido establecido el manejo terap�utico �ptimo de los pacientes con VHB resistente a lamivudina. Por lo tanto, se desconoce si adefovir dipivoxilo deber�a a�adirse al tratamiento en curso con lamivudina, o si los pacientes deber�an ser tratados solamente con adefovir dipivoxilo.
Posolog�a: Adultos (18-65 a�os): La dosis recomendada de adefovir dipivoxilo es de 10 mg (1 comprimido), 1 vez al d�a, tomado oralmente con o sin alimentos. La indicaci�n ha sido establecida principalmente en base a estudios cl�nicos de 48 semanas de duraci�n. Se desconoce la duraci�n �ptima del tratamiento. Se desconoce la relaci�n existente entre la respuesta terap�utica y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular o cirrosis descompensada. Ni�os y adolescentes (< 18 a�os): No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes menores de 18 a�os de edad (vea la secci�n Advertencias). Ancianos (> 65 a�os): No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes mayores de 65 a�os de edad (vea la secci�n Advertencias). Se deber� tener precauci�n cuando se prescriba Hepsera a pacientes de edad avanzada, teniendo presente que en esta poblaci�n de pacientes es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o cardiaca, as� como de enfermedades concomitantes y de otros medicamentos. Insuficiencia renal: El adefovir se elimina por excreci�n renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con un clearance de creatinina > 50 ml/min, pero s� se requieren ajustes en los pacientes con un clearance de creatinina < 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la frecuencia de dosis recomendada de acuerdo a la funci�n renal (vea la secci�n Advertencias). Aunque en un estudio de farmacocin�tica se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, no se ha evaluado cl�nicamente la seguridad y eficacia de estas gu�as para el intervalo de dosis. Por tanto, la respuesta cl�nica al tratamiento en estos pacientes debe monitorearse cuidadosamente. No se han estudiado pacientes con un clearance de creatinina menor de 10 ml/min. Ver Tabla Insuficiencia hep�tica: No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hep�tica (vea la secci�n 5.2 Farmacocin�tica, Poblaciones Especiales de Pacientes e Insuficiencia Renal).
Modo de Empleo: No hay requerimientos especiales.
Efectos Colaterales: Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 y < 1/10) y poco comunes (>1/1000 y <1/100). Datos obtenidos en estudios cl�nicos: Adultos con enfermedad hep�tica compensada. La evaluaci�n de las reacciones adversas se basa en 2 estudios, en los cuales 522 pacientes con hepatitis B cr�nica y enfermedad hep�tica compensada, recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxilo (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas. Las reacciones adversas consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas de tratamiento se enlistan a continuaci�n, por clase de �rgano y sistemas corporales y por frecuencia absoluta. Las reacciones adversas en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo ocurrieron con una frecuencia similar. Las anormalidades de laboratorio observadas en estos estudios ocurrieron con frecuencias similares en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo, con excepci�n de las elevaciones de la transaminasa hep�tica, las cuales ocurrieron mas frecuentemente en el grupo tratado con placebo ( Ver Trastornos Hepatobiliares). Trastornos gastrointestinales: Comunes: dolor abdominal, n�usea, flatulencia, diarrea y dispepsia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administraci�n: Muy com�n: astenia. Trastornos en el sistema nervioso: Com�n: cefalea. Trastornos renales y urinarios: Poco com�n: aumento en los niveles s�ricos de creatinina. Al extender el tratamiento en 125 pacientes HBeAg negativos (durante 1 periodo de hasta 226 semanas de duraci�n), 4 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones s�ricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la l�nea basal, y en uno de ellos se discontinu� el estudio debido a que present� una elevada concentraci�n s�rica de creatinina. Ning�n paciente confirm� concentraciones s�ricas de f�sforo < 2.0 mg/dL. Al extender el tratamiento en 65 pacientes HBeAg positivos (durante 1 periodo de hasta 234 semanas de duraci�n), 6 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones s�rica de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la l�nea basal, y en 2 de ellos se discontinu� el estudio debido a que presentaron elevadas concentraciones s�ricas de creatinina. En 2 pacientes, se confirm� la presencia de concentraciones s�ricas f�sforo < 2.0 mg/dL, pero ninguno suspendi� el estudio. Trastornos Hepatobiliares: Com�n: elevaciones postratamiento de ALT. Ha ocurrido evidencia cl�nica y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis despu�s de discontinuar el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo. En los pacientes monitoreados durante un per�odo de hasta 6 meses despu�s de la suspensi�n del tratamiento, se observaron elevaciones de ALT postratamiento con una incidencia mayor en los pacientes que recibieron 10 mg de adefovir dipivoxilo que en los pacientes que recibieron placebo. Estos aumentos s�bitos y cortos de ALT posteriores al tratamiento se resolvieron espont�neamente y no se asociaron con evidencia cl�nica o de laboratorio de enfermedad hep�tica descompensada. Enfermedad hep�tica pre y post-trasplante resistente a la lamivudina: En un estudio abierto, pacientes con pre (n=226) y post (n=241) trasplante de h�gado, con hepatitis B y VHB resistente a la lamivudina, fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo 1 vez al d�a hasta por 203 semanas, con un tiempo mediano de tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron: Trastornos gastrointestinales: Comunes: dolor abdominal, n�usea, v�mito y diarrea. Manifestaciones cut�neas y del tejido subcut�neo: Comunes: eritema y prurito. Des�rdenes del metabolismo y la nutrici�n: Com�n: hipofosfatemia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administraci�n: Com�n: astenia. Trastornos en el sistema nervioso: Com�n: cefalea. Trastornos renales y urinarios: Muy com�n: aumentos en los niveles de creatinina. Comunes: funci�n renal anormal e insuficiencia renal. Durante la fase de lista de espera y despu�s del transplante del h�gado, los pacientes con factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal, incluyendo el uso concomitante de ciclosporinas y tacrolimus, insuficiencia renal desde la l�nea basal, hipertensi�n, diabetes y sometidos a transplante durante el estudio, presentaron mayores cambios en la funci�n renal. El 4% (19/467) de los pacientes suspendieron el tratamiento con Hepsera debido a efectos adversos renales. Datos posteriores a la comercializaci�n: Adem�s de las notificaciones de efectos adversos observados en estudios cl�nicos, tambi�n se han identificado los siguientes efectos adversos potenciales durante el uso posterior a la aprobaci�n del dipivoxilo de adefovir. Como estos eventos han sido notificados voluntariamente a partir de una poblaci�n de tama�o desconocido, no es posible hacer estimaciones de su frecuencia de ocurrencia. Trastornos musculoesquel�ticos y del tejido conjuntivo: Miopat�a, osteomalacia (ambos asociados con tubulopat�a renal proximal). Trastornos renales y urinarios: Tubulopat�a renal proximal, s�ndrome de Fanconi.
Contraindicaciones: El adefovir dipivoxilo est� contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al adefovir dipivoxilo, o a cualquiera de los excipientes contenidos en los comprimidos de adefovir dipivoxilo.
Advertencias: No deben administrarse dosis m�s altas que las recomendadas. Funci�n renal: El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo puede resultar en insuficiencia renal. Aunque el riesgo global de insuficiencia renal en los pacientes con funci�n renal adecuada es bajo, �ste es de importancia especial en los pacientes con riesgo o en aquellos que tengan una insuficiencia renal subyacente y en los pacientes que reciben productos medicinales que pueden afectar la funci�n renal. Durante el tratamiento con adefovir dipivoxilo es importante monitorear la funci�n renal de todos los pacientes. En los pacientes en riesgo de insuficiencia renal, o con antecedentes de este trastorno, se recomienda la vigilancia regular para detectar posibles cambios en los niveles s�ricos de creatinina y fosfato. Como el adefovir se elimina por excreci�n renal, la dosis debe ajustarse en los pacientes con un clearance de creatinina <50 mL/minuto (vea la Secci�n 4.2 Posolog�a y M�todo de Administraci�n). No se han estudiado pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) manejados con otras formas de di�lisis adem�s de la hemodi�lisis, como di�lisis peritoneal ambulatoria. En estudios cl�nicos se han observado elevaciones en los niveles s�ricos de creatinina o disminuciones en los niveles s�ricos de fosfato, o ambas cosas cuando el dipivoxilo de adefovir se administr� a dosis tres a doce veces m�s altas que la dosis recomendada de 10 mg para el tratamiento de la hepatitis B cr�nica. En pacientes postrasplante de h�gado se observaron cambios en los niveles s�ricos de la creatinina. Estos cambios generalmente fueron leves, y se observaron en pacientes con m�ltiples factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal (vea la secci�n Efectos Indeseables). El adefovir dipivoxilo no ha sido evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrot�xicos o medicamentos que son secretados por el mismo transportador renal, el transportador ani�nico org�nico humano 1 (hOAT1, del ingl�s human Organic Anion Transporter 1). Debe tenerse cuidado cuando se administren concurrentemente 10 mg de adefovir dipivoxilo, y medicamentos que se eliminan por secreci�n tubular activa, lo que puede ocasionar un aumento en las concentraciones s�ricas de adefovir, o del medicamento coadministrado, debido a la competencia por esta v�a de eliminaci�n (vea la secci�n Interacci�n con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacci�n). Funci�n hep�tica: Los pacientes con enfermedad hep�tica avanzada o cirrosis deben ser vigilados cuidadosamente durante el inicio de la terapia. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante varios meses despu�s de interrumpir el tratamiento, en vista de que han ocurrido exacerbaciones de la hepatitis despu�s de discontinuar el adefovir dipivoxilo 10 mg. Estas exacerbaciones ocurrieron en ausencia de seroconversi�n por HBeAg, y se presentaron como elevaciones s�ricas de ALT y ADN del VHB. Las elevaciones s�ricas de ALT que ocurrieron en pacientes con funci�n hep�tica compensadas tratadas con 10 mg de adefovir dipivoxilo no estuvieron acompa�adas por cambios cl�nicos o de laboratorio asociados con descompensaci�n hep�tica. La mayor�a de los eventos parecen resolverse espont�neamente. Los pacientes con enfermedad hep�tica avanzada o cirrosis pueden estar en mayor riesgo de descompensaci�n hep�tica y se han reportado exacerbaciones severas de hepatitis, incluyendo muertes. Al utilizar an�logos de nucl�osidos, se ha notificado la ocurrencia de acidosis l�ctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones fatal y de ordinario asociada con hepatomegalia severa y esteatosis hep�tica. Como adefovir esta estructuralmente relacionado a los an�logos de nucl�osidos el riesgo no debe ser exclu�do. Se deber� suspender el tratamiento con an�logos de nucle�sidos cuando se produzca un aumento muy r�pido en las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis l�ctica metab�lica de etiolog�a desconocida. Se deber� tener precauci�n al prescribir an�logos de nule�sidos a cualquier paciente (en particular, a mujeres obesas) que padezcan hepatomegalia, o alg�n otro factor de riesgo conocido de enfermedad hep�tica. Se deber� dar seguimiento estrecho a estos pacientes. Coinfecci�n con VIH: No se ha demostrado que el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo sea eficaz contra la replicaci�n del VIH. Antes de iniciar el tratamiento de la infecci�n por VHB con adefovir dipivoxilo 10 mg, los pacientes coinfectado con VIH deben tener controlado su ARN de VIH (<400 copias/mL) con terapia antirretroviral demostrada. Para los pacientes coinfectados con VIH que no requieren tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutaci�n del VIH cuando se usa adenofovir solo para el tratamiento de la hepatitis B cr�nica. Otras: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes ni�os y adolescentes (menores de 18 a�os de edad), ni en ancianos mayores de 65 a�os de edad. Debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia con adefovir dipivoxilo reduzca el riesgo de transmisi�n del virus de hepatitis B a otras personas, y por tanto a�n deben tomarse las precauciones apropiadas. El �cido piv�lico, un producto del metabolismo in vivo del adefovir dipivoxilo a adefovir, se conjuga con la carnitina libre, con excreci�n renal subsecuente. Por tanto, el adefovir dipivoxilo debe administrarse con precauci�n en los pacientes con deficiencia de carnitina (cong�nita) conocida. Se desconoce el significado cl�nico de la uni�n a la carnitina. No hay datos acerca de la administraci�n concurrente de adefovir dipivoxilo y agentes que pueden reducir los niveles de carnitina, como el �cido valproico u otros compuestos que liberan �cido piv�lico. En estudios cl�nicos de 10 mg al d�a de adefovir dipivoxilo para el tratamiento de pacientes con VHB cr�nico, los cambios en los niveles s�ricos de carnitina fueron similares entre los pacientes tratados con adefovir dipivoxilo y los pacientes tratados con placebo. Por tanto, cuando los pacientes se tratan con 10 mg de adefovir dipivoxilo al d�a, no requieren complementaci�n regular de L-carnitina, ni el monitoreo de los niveles de carnitina en suero.
Precauciones: Embarazo y la Lactancia: Fertilidad: Estudios realizados en animales no han mostrado efectos en la fertilidad masculina o femenina (vea la secci�n Datos precl�nicos de seguridad). Embarazo: No hay datos adecuados referentes al uso de dipivoxilo de adefovir en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales con adefovir administrado intravenosamente, han mostrado toxicidad reproductiva (vea informaci�n No Cl�nica). Los estudios realizados con Hepsera administrado v�a oral en animales no indican la existencia de efectos teratog�nicos o fetot�xicos. El adefovir dipivoxilo s�lo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. No hay datos del efecto del adefovir dipivoxilo en la transmisi�n de VHB de la madre al lactante. Por tanto, deben seguirse los procedimientos est�ndares recomendados para la inmunizaci�n de los lactantes para prevenir la adquisici�n de VHB neonatal. Dado que se desconocen los riesgos potenciales para los fetos humanos en desarrollo, las mujeres en edad reproductiva tratadas con adefovir dipivoxilo deben usar medidas anticonceptivas eficaces. Lactancia: No se sabe si el adefovir se excreta en la leche humana. Debe advertirse a las madres que no amamanten si est�n tomando adefovir dipivoxilo comprimidos. Efectos en la capacidad para conducir y usar m�quinas: No se han realizado estudios para investigar el efecto del adefovir dipivoxilo en la capacidad para conducir veh�culos u operar maquinaria. Con base en la farmacolog�a del f�rmaco, no se predice efecto alguno en tales actividades.
Interacciones Medicamentosas: El adefovir se excreta por v�a renal, mediante una combinaci�n de filtraci�n glomerular y secreci�n tubular activa (vea la secci�n Propiedades Farmacol�gicas, Propiedades Farmacodin�micas). Excluyendo al ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol y tenofovir DF, a�n no se eval�a el efecto que produce la coadministraci�n de 10 mg de Hepsera con otros medicamentos que sean excretados por la v�a renal, ni con otros medicamentos que afecten la funci�n renal. La coadministraci�n de 10 mg de adefovir dipivoxilo junto con otros medicamentos que se eliminan por secreci�n tubular o alteran la secreci�n tubular, puede aumentar las concentraciones s�ricas de adefovir o del medicamento coadministrado (vea la Secci�n Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso). El adefovir no alter� el perfil farmacocin�tico del trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina. La administraci�n concomitante de 10 mg Hepsera y 800 mg de ibuprofeno 3 veces al d�a, produjo aumentos en el ABC y la Cm�x de adefovir, correspondientes al 23% y 33% respectivamente. Se considera que estos incrementos se deben a una mayor biodisponibilidad, m�s que a una reducci�n en la depuraci�n renal de adefovir. Con base en los resultados de experimentos in vitro y en la v�a de eliminaci�n conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo. La administraci�n concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxilo y 100 mg de lamivudina no alter� el perfil farmacoc�n�tico de ninguno de estos medicamentos.
Sobredosificaci�n: S�ntomas y Signos: Dosis diarias de adefovir 25-50 veces mayores (250 mg y 500 mg al d�a) que las recomendadas para el tratamiento de la infecci�n cr�nica con VHB, administradas durante 14 d�as a sujetos VIH positivos, se han asociado con efectos gastrointestinales leves a moderados. Tratamiento: Si ocurre sobredosificaci�n, el paciente debe ser vigilado para detectar una posible evidencia de toxicidad, y debe suministrarse el tratamiento est�ndar de soporte necesario. El adefovir puede eliminarse por hemodi�lisis: la depuraci�n mediana del adefovir por hemodi�lisis, corregida considerando el peso, es de 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminaci�n del adefovir por di�lisis peritoneal.
Incompatibilidades: No se aplica.
Conservaci�n: No almacenar a temperaturas mayores de 30�C.
Observaciones: Vida �til: La fecha de caducidad esta indicada en la caja de presentaci�n.
Presentaciones: Adefovir dipivoxilo, comprimidos de 10 mg, son comprimidos de color blanco a blanquecino, redondas, planas, con borde biselado, con la inscripci�n "GS KNU" en una cara y nada en la otra cara. Naturaleza y contenidos del empaque: El adefovir dipivoxilo, comprimidos, se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, del ingles High Density Polyesthylene), con tapa a prueba de ni�os. Cada frasco contiene 30 comprimidos y gel de s�lice desecante. Envase conteniendo 30 comprimidos.