TELZIR

GLAXOSMITHKLINE

Fosamprenavir

Antiinfecciosos de Uso Sist�mico : Antivirales

Composici�n: Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Lista de excipientes: Hipromelosa, Di�xido de Titanio, Triacetina, Oxido de Hierro Rojo, Celulosa Microcristalina, Croscaramelosa S�dica, Polividona K30, Estearato de Magnesio, Di�xido de Silicio Coloidal.
Indicaciones: Telzir� est� indicado en combinaci�n con otros agentes anti-retrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).
Posolog�a: La terapia la debe iniciar un m�dico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH. Telzir se administra oralmente, y el comprimido puede ser tomado con o sin alimentos. Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocin�tico de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de Telzir con ritonavir m�s altas que las recomendadas (ver Advertencias). Las dosis orales recomendadas para Telzir, solo, o en combinaci�n con ritonavir, se dan m�s adelante. La administraci�n de Telzir, m�s ritonavir una vez al d�a, o Telzir no estimulada con dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa. Adultos (18 a�os de edad o mayores): Pacientes que no hab�an recibido tratamiento previamente: Telzir 1400 mg 2 veces al d�a (sin ritonavir). Telzir 1400 mg 1 vez al d�a m�s ritonavir 200 mg 1 vez al d�a. Telzir 700 mg 2 veces al d�a m�s ritonavir 100 mg 2 veces al d�a. Pacientes que han usado previamente inhibidor proteasa: Telzir 700 mg 2 veces al d�a m�s ritonavir 100 mg 2 veces al d�a. No se recomienda la administraci�n 1 vez al d�a de fosamprenavir m�s ritonavir en pacientes que han usado inhibidor proteasa previamente. Todos los reg�menes deber�n administrarse en combinaci�n con otros agentes antiretrovirales. Ni�os y adolescentes (2 a 17 a�os de edad): El r�gimen para adultos con Telzir comprimidos, 1400 mg, administrados 2 veces al d�a, puede prescribirse a pacientes pedi�tricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen m�nimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros. El r�gimen para adultos con Telzir comprimidos, 1400 mg administrados 1 vez al d�a, m�s ritonavir 200 mg 1 vez al d�a, para pacientes que no hayan recibido inhibidores de proteasa, o Telzir comprimidos, 700 mg 2 veces al d�a, m�s 100 mg de ritonavir 2 veces al d�a, para pacientes que no hayan recibido inhibidores de proteasa, o pacientes que ya hayan recibido tratamiento, puede prescribirse a ni�os y adolescentes que pesen m�nimo 39 kg y puedan deglutir tabletas enteras. Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimento. Ni�os (menores de 2 a�os de edad): La seguridad y la eficacia de Telzir no han sido establecidas en esta poblaci�n de pacientes. Ancianos: A�n no se ha estudiado la farmacocin�tica del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 a�os de edad (ver Propiedades farmacol�gicas). Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (ver Propiedades farmacol�gicas). Insuficiencia hep�tica: En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminaci�n del amprenavir es el metabolismo hep�tico. Para adultos con insuficiencia hep�tica leve (calificaci�n Child-Pugh: 5-6): Telzir debe ser administrado con precauci�n y a una dosis reducida de 700 mg 2 veces al d�a sin ritonavir � 700 mg de Telzir 2 veces al d�a, con 100 mg de ritonavir 1 vez al d�a. Para adultos con insuficiencia hep�tica moderada (calificaci�n Child-Pugh: 7-9): Telzir debe ser administrado con precauci�n y a una dosis reducida de 700 mg Telzir 2 veces al d�a sin ritonavir � 450 mg de Telzir 2 veces al d�a, con 100 mg de ritonavir 1 vez al d�a. Para adultos con insuficiencia hep�tica grave (calificaci�n Child-Pugh: 10-12): Telzir debe ser administrado con precauci�n y a una dosis reducida de 350 mg 2 veces al d�a, sin ritonavir. No hay dosis recomendada para ni�os (de 2 a�os a menores de 12 a�os de edad) y adolescentes (12 a 17 a�os de edad) con insuficiencia hep�tica.
Efectos Colaterales: En pruebas cl�nicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulaci�n Telzir en combinaci�n con otros agentes antirretrov�ricos. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en m�s de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (n�useas y diarrea) y exantema. La mayor�a de los efectos adversos asociados con la terapia con Telzir fueron de intensidad leve a moderada, de iniciaci�n temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con Telzir, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patol�gico. A continuaci�n se resumen los efectos adversos cl�nicos m�s frecuentes, relacionados con los f�rmacos del estudio, cuya intensidad fue por lo menos moderada (Grado 2 o mayor) y que se comunicaron en estudios cl�nicos realizados en adultos. Se incluyen todos los eventos comunicados en cuando menos un 2% de los sujetos tratados con Telzir. Los efectos adversos se listan por sistema corporal y por clase de �rganos. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, n�useas y v�mito. Trastornos de la piel y del tejido subcut�neo: Exantema. Trastornos generales y en el sitio de administraci�n: Fatiga. Se observ� un perfil similar de efectos adversos en las pruebas cl�nicas de Telzir administrado en combinaci�n con dosis bajas de ritonavir (n = 534). Ni�os y adolescentes: El perfil de eventos adversos en ni�os y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad de 2 estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 a�os de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa recibieron Telzir con ritonavir (ver Estudios Cl�nicos). El perfil general de seguridad en ni�os y adolescentes fue comparable al observado en adultos. No se reportaron eventos adversos de, m�nimo, intensidad moderada (Grado 2 o m�s) en el grupo cohorte de pacientes pedi�tricos en el estudio APV29005 recibiendo Telzir sin dosis bajas de ritonavir (n=18). Los v�mitos, sin consideraci�n de causalidad, ocurrieron m�s frecuentemente entre pacientes pedi�tricos tratados con Telzir 2 veces al d�a con ritonavir (30%, pacientes entre 2 y 18 a�os de edad) y sin ritonavir (56%, pacientes entre 2 y 5 a�os de edad), en comparaci�n con adultos tratados con Telzir 2 veces al d�a con ritonavir (10%) y sin ritonavir (16%). Durante la terapia, pueden presentarse erupciones cut�neas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. Por lo general, los casos de exantemas se resuelven espont�neamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento con la formulaci�n Telzir. Los casos de exantemas severos, o potencialmente mortales, incluyendo el s�ndrome de Stevens-Johnson, son poco comunes y han sido comunicados en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo cl�nico. Se debe interrumpir definitivamente la terapia con TELZIR si se presentan exantemas severos o casos de exantema de intensidad leve a moderada, asociados con signos sist�micos o de las mucosas. En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribuci�n lip�dica, incluyendo una disminuci�n en la grasa perif�rica subcut�nea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulaci�n de grasa retrocervical (joroba de b�falo), al administrar un r�gimen antirretrov�rico que incluye alg�n inhibidor de la proteasa. Tambi�n se han comunicado anormalidades metab�licas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un r�gimen que incluye alg�n inhibidor de la proteasa. Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaci�n de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrov�rica con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias). Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, m�s espec�ficamente en asociaci�n con an�logos de nucle�sido. Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espont�neo en pacientes hemof�licos que recibieron terapia antirretrov�rica con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias). En general, las anormalidades de laboratorio cl�nicamente significativas que podr�an esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con Telzir consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas y lipasas, as� como hipertrigliceridemia.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulaci�n. No se debe administrar fosamprenavir concurrentemente con productos medicinales con ventanas terap�uticas estrechas que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La co-administraci�n puede causar una inhibici�n competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia card�aca (por ej.: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedaci�n prolongada o depresi�n respiratoria (por ej.: triazolam, midazolam) o vasoespasmo perif�rico e isquemia (por ej.: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). Si se coadministra Telzir con ritonavir, est�n contraindicados los agentes antiarr�tmicos flecainida y propafenona. Por favor refi�rase a la informaci�n completa para prescribir de ritonavir por otras interacciones farmacol�gicas. No se debe administrar la formulaci�n de Telzir concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasm�ticas de amprenavir (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). La administraci�n de Telzir con ritonavir est� contraindicada en pacientes con insuficiencia hep�tica grave.
Advertencias: Se debe advertir a los pacientes que la formulaci�n Telzir, o cualquier otra terapia anti-retroviral vigente, no cura el VIH, a�n pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infecci�n por el VIH. Las actuales terapias anti-retrovirales, incluyendo fosamprenavir, no han probado su capacidad de prevenir el riesgo de transmisi�n del VIH a otros a trav�s del contacto sexual o la contaminaci�n de la sangre. Deben seguir tomando las precauciones adecuadas. Fosamprenavir contiene una mitad sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre los f�rmacos de la clase sulfonamida y el fosamprenavir. En los estudios pivote de fosamprenavir, no hubo evidencia de un aumento en el riesgo de exantemas en pacientes con historial de alergia a las sulfonamidas que recibieron fosamprenavir contra aquellos que recibieron fosamprenavir y no ten�a alergia a las sulfonamidas. A�n as�, se debe usar el fosamprenavir con cuidado en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas. A�n no se establece completamente la farmacocin�tica, seguridad y eficacia de Telzir en ni�os menores de 2 a�os. El uso de Telzir con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso. Disfunci�n hep�tica/renal: La ruta principal para el metabolismo y excreci�n del amprenavir es a trav�s del h�gado, por lo que se debe tener precauci�n y usar dosis reducidas al administrar Telzir, con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hep�tica leve o moderada, estando contraindicado en pacientes con insuficiencia hep�tica grave (ver Posolog�a). Pacientes con hepatitis B o C subyacente o aumentos marcados en las transaminasas antes del tratamiento puede tener un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las transaminasas. Se deben realizar pruebas apropiadas de laboratorio antes de iniciar la terapia y a intervalos peri�dicos durante el tratamiento. Debido a la insignificante depuraci�n renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasm�ticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijaci�n a prote�nas plasm�ticas, es poco probable que la hemodi�lisis o la di�lisis peritoneal lo remuevan significativamente.
Precauciones: Uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: En ratas y conejas pre�adas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embrio-fetal. Sin embargo hubo un aumento del n�mero de abortos, en ratas expuestas antes y despu�s del nacimiento, las cr�as mostraron desarrollo f�sico funcional alterado y crecimiento reducido. La supervivencia de las cr�as fue reducida. La exposici�n plasm�tica sist�mica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposici�n en pacientes durante los estudios cl�nicos con Telzir. A la vista de la baja exposici�n en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir. S�lo se debe usar Telzir durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Debido a la posibilidad de transferir el virus VIH en la leche materna, est� contraindicado amamantar a los infantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.
Interacciones Medicamentosas: Medicamentos-Interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH, es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar Telzir concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terap�utica estrecha y sean sustratos del CYP3A4. Tambi�n existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacol�gicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se co-administra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (ver Contraindicaciones e Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). No se recomienda la administraci�n concomitante de Telzir y halofantrina, ya que podr�an producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevar�a potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias card�acas. No se recomienda la administraci�n concomitante de Telzir y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este �ltimo f�rmaco. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina debido a un mayor riesgo de miopat�a, incluyendo rabdomi�lisis. Tambi�n se debe tener cuidado si se usa Telzir en forma concomitante con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por la CYP3A4. En esta situaci�n, se debe considerar una reducci�n en la dosis de atorvastatina. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomiendan pravastatina o fluvastatina (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). Aunque la(s) isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no han sido elucidadas, las rutas metab�licas principalmente responsables del metabolismo del bepridil est�n mediadas por el sistema enzim�tico CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 es m�s com�nmente responsable del metabolismo del f�rmaco, y debido al aumento en la exposici�n plasm�tica al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se co-administran fosamprenavir y bepridil. Pueden ocurrir interacciones farmacol�gicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaina (sist�mica), antidepresivos tric�clicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina - vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes ya que esto deber�a minimizar el riesgo de potenciales problemas de seguridad con el uso concomitante. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ej.: sildenafil) en pacientes que reciben tratamiento con Telzir. Se esperar�a que la administraci�n concomitante de Telzir con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podr�a dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensi�n, s�ncope, cambios visuales y priapismo. (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). La co-administraci�n de amprenavir con rifabutina da como resultado una aumento del 200% en las concentraciones plasm�ticas de rifabutina (�rea bajo la curva - AUC por sus siglas en ingl�s). Se recomienda una reducci�n en la dosis de rifabutina de al menos 50% la dosis recomendada y que se vigile cl�nicamente a los pacientes cuando se administra con Telzir. Al coadministrar ritonavir, ser�a de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con Telzir y ritonavir, se recomienda hacer una reducci�n en la dosificaci�n de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia cl�nica de los pacientes (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). No se recomienda el uso concomitante de Telzir y productos que contengan Hypericum perforatum (tambi�n conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocin�tico con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones s�ricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (Ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n). El efecto inductor puede persistir por al menos 2 semanas despu�s del tratamiento con Hypericum perforatum. Debido a que puede aumentar el riesgo de incrementos de las concentraciones de aminotransferasas hep�ticas, as� como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministraci�n de Telzir, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar m�todos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreaci�n (ver Interacciones). No se dispone de informaci�n relacionada con la administraci�n concomitante de Telzir y ritonavir con estr�genos y/o progest�genos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. A�n no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con Telzir y ritonavir. Amprenavir disminuye las concentraciones plasm�ticas de metadona. Por tanto, cuando se co-administra metadona con Telzir, deben vigilarse los pacientes por el s�ndrome de abstinencia de opi�ceos. No se puede recomendar en la actualidad sobre el ajuste de la dosis de metadona cuando se co-administra con fosamprenavir. Exantema/reacciones cut�neas: La mayor�a de los pacientes con exantema leve a moderado puede continuar la terapia con Telzir. Los anti-histam�nicos apropiados (v.g. diclorhidrato de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resoluci�n del exantema. Reacciones cut�neas severa y potencialmente fatales, incluyendo el s�ndrome de Stevens-Johnson, se comunicaron en menos de un 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo cl�nico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con Telzir en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con s�ntomas sist�mico o de la mucosa (ver Efectos Colaterales). Pacientes hemof�licos: Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemoartrosis espont�neos en la piel de pacientes hemof�licos tipo A y B tratados con inhibidores de las proteasas. En algunos pacientes se administr� factor VIII adicional. En m�s de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continu� o se reinici� si hubiera sido discontinuado. Se ha evocado una relaci�n causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acci�n. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemof�licos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hiperglucemia: Se ha informado la aparici�n de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaci�n de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia anti-retroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipogluc�micos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurri� cetoacidosis diab�tica. No se ha establecido a�n una relaci�n causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos. Redistribuci�n de grasa corporal: La terapia anti-retroviral combinada, incluyendo reg�menes con un inhibidor de proteasas, se asocia con una redistribuci�n/acumulaci�n de grasa corporal en algunos pacientes. A�n no se ha establecido una relaci�n causal. S�ndrome de reconstituci�n inmune: Cuando se instaura una terapia antiretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave al momento de iniciar la Terapia Antirretrov�rica (TAR), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a pat�genos oportunistas latentes o asintom�ticos y provocan situaciones cl�nicas graves, o un empeoramiento de los s�ntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses despu�s del inicio de la terapia antiretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumon�a por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier s�ntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Interacci�n con otros productos medicinales y otras formas de interacci�n: Se han realizado estudios sobre la farmacocin�tica de interacciones farmacol�gicas espec�ficas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Adem�s, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros productos medicinales. Dado que el fosamprenavir se convierte r�pido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasm�ticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacol�gicas realizados con �ste se pueden extrapolar al fosamprenavir. S�lo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos Interacciones que involucran la CYP3A4: Imprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, se metaboliza principalmente en el h�gado por la CYP3A4. Por tanto, los f�rmacos que comparten esta ruta metab�lica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocin�tica del amprenavir. De manera similar, la administraci�n del fosamprenavir puede modificar la farmacocin�tica de otros f�rmacos que comparten esta ruta metab�lica (ver Contraindicaciones y Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso). El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir tambi�n inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir. Se debe consultar la informaci�n completa de prescripci�n para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocin�tico del amprenavir. Asociaciones contraindicadas (ver Contraindicaciones): No se debe administrar Telzir concomitantemente con medicamentos de estrecho margen terap�utico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La co-administraci�n puede causar una inhibici�n competitiva del metabolismo de estos productos medicinales y crear el potencial de eventos adversos serios y/o potencialmente fatales como arritmia card�aca (por ej.: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedaci�n prolongada o depresi�n respiratoria (por ejemplo triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o vasoespasmo perif�rico o isquemia (por ejemplo. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podr�an interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta secci�n, bajo el subt�tulo "Otros productos medicinales". La rifampicina reduce la ABC plasm�tica de amprenavir plasma en aproximadamente 82%. Telzir no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasm�ticas de amprenavir (ver Contraindicaciones). Asociaciones adicionales, precauciones para su uso: Agentes anti-retrovirales: Inhibidores de la transcriptasa reversa no an�logos de los nucle�sidos: Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmax, ABC, y Cmin,ss del amprenavir aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posol�gicas para la co-administraci�n de Telzir y efavirenz. La administraci�n concurrente de efavirenz (600 mg 1 vez al d�a) con el r�gimen de Telzir y ritonavir una vez al d�a (fosamprenavir 1400 mg 1 vez al d�a y ritonavir 200 mg 1 vez al d�a) disminuy� la ABC plasm�tica de amprenavir en 13% y la Cmin en 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al d�a mantuvo las concentraciones plasm�ticas de amprenavir. Cuando se co-administr� el efavirenz (600 mg una vez al d�a) con el r�gimen de Telzir y ritonavir dos veces al d�a (fosamprenavir 700 mg 2 veces al d�a y ritonavir 100 mg 2 veces al d�a) las concentraciones plasm�ticas de amprenavir no cambiaron significativamente. Nevirapina: Al administrar concomitantemente Telzir (1400 mg administrados 2 veces al d�a) con nevirapina (200 mg administrados 2 veces al d�a), se produjo una disminuci�n en el ABC, la Cmax y la Cm�n de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la Cm�x y la C m�n de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificaci�n para la coadministraci�n de Telzir y nevirapina. Se recomienda tener precauci�n al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que Telzir podr�a perder eficacia debido a las concentraciones plasm�ticas disminuidas y potencialmente subterap�uticas. Cuando Telzir se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocin�tico de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cm�n de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cm�x permaneci� inalterada al administrar concomitantemente Telzir (700 mg administrados 2 veces al d�a) m�s ritonavir (100 mg administrados 2 veces al d�a) con nevirapina (200 mg administrados 2 veces al d�a). El ABC, la Cm�x y la Cm�n de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinaci�n con Telzir (700 mg administrados 2 veces al d�a) m�s ritonavir (100 mg administrados 2 veces al d�a), no es necesario realizar ajustes en la dosificaci�n. A�n no se estudia el r�gimen de dosificaci�n de Telzir con ritonavir administrados 1 vez al d�a. Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmax y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la Cmax y la Cmin de amprenavir aument� en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administraci�n concomitante de Telzir con delavirdina (ver Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso). No se pueden hacer recomendaciones posol�gicas para la co-administraci�n de Telzir y delavirdina. Se aconseja tener cuidado de usarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasm�ticas disminuidas y potencialmente sub-terap�uticas. Inhibidores de la transcriptasa reversa no an�logos de los nucle�sidos/nucle�tidos: No se consideran necesarios ajustes a la dosis cuando se coadministran los siguientes agentes antiretroviral con Telzir: zidovudina, didanosina, lamivudina y abacavir. Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendaci�n posol�gica para el uso de Telzir en combinaci�n con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones. Ritonavir: Se debe reducir la dosis de Telzir cuando se usa en combinaci�n con ritonavir (ver Posolog�a). Por favor refi�rase tambi�n a la informaci�n para prescribir completa del ritonavir para informaci�n sobre interacciones farmacol�gicas adicionales. Lopinavir/ritonavir: la Cm�x, el ABC y la Cm�n de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparaci�n con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, 2 veces al d�a, por 2 semanas) cuando se administr� la combinaci�n de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados 2 veces al d�a por 2 semanas) con Telzir (1400 mg administrados 2 veces al d�a por 2 semanas). La Cm�x, el ABC y la Cm�n de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparaci�n con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de Telzir/ritonavir, 2 veces al d�a, por 2 semanas. A�n no se establecen las dosis adecuadas de la combinaci�n, respecto a la seguridad y la eficacia. Dado que la seguridad y la eficacia de la combinaci�n es desconocida, no se puede efectuar recomendaciones de posolog�a sobre la coadministraci�n de Telzir con ritonavir o lopinavir/ritonavir y debe mantenerse un estricto monitoreo del paciente. Indinavir: Se administr� amprenavir (750 u 800 mg 3 veces al d�a) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg 3 veces al d�a, en ayunas), aumentaron la Cmax, ABC, y Cmin en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos hist�ricos, la Cmax, ABC, y Cmin en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente. Saquinavir: Se administr� amprenavir (750 u 800 mg 3 veces al d�a) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg 3 veces al d�a, alimentados), la Cmax, ABC y Cmin en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos hist�ricos, la Cmax, ABC, y Cmin en estado estable de saquinavir aument� 21%, disminuy� 19% y disminuy� 48% respectivamente. Nelfinavir: se administr� amprenavir (750 u 800 mg tres veces al d�a) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg tres veces al d�a, alimentados), la Cmax, y Cmin de amprenavir en estado estable disminuy� 14% y aument� 189% respectivamente. Comparados con los datos hist�ricos, la Cmax, ABC, y Cmin en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente. Antibi�ticos/antimic�ticos: Eritromicina: no se han realizado estudios farmacocin�ticos con fosamprenavir en combinaci�n con eritromicina, sin embargo, pueden aumentar los niveles plasm�ticos de ambos productos medicinales si se coadministran. Ketoconazol/itraconazol: La coadministraci�n de amprenavir con ketoconazol aumenta las concentraciones plasm�ticas de ketoconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/d�a), al coadministrarse con Telzir m�s itonavir, sin evaluar el riesgo y los beneficios. Rifampicina: la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administraci�n concomitante con amprenavir produjo una reducci�n de la Cmin y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con Telzir (ver Contraindicaciones). Rifabutina: La coadministraci�n de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasm�ticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda una reducci�n de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con Telzir. Al coadministrar ritonavir, ser�a de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con Telzir y ritonavir, se recomienda hacer una reducci�n en la dosificaci�n de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias reducciones adicionales (ver Advertencias). Otros productos medicinales: Anti�cidos: el ABC y la Cmax de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la Cmin (C12) aument� en 14%, con una sola dosis de 1400 mg de Telzir coadministrada con 1 sola dosis de 30 ml de suspensi�n anti�cida (equivalente a 2.75 g de hidr�xido de aluminio y 1.8 g de hidr�xido de magnesio). No se consideran necesarios los ajustes a la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Antagonistas del receptor histam�nico H2: Los niveles s�ricos de amprenavir pueden reducirse con el uso concomitante de antagonistas del receptor histam�nico H2 (por ej.: ranitidina y cimetidina). La administraci�n concurrente de ranitidina (dosis �nica de 300 mg) con Telzir (dosis �nica de 1400 mg) disminuy� el ABC en un 30% y Cmax plasm�ticas de amprenavir en 51%, mientras que la Cmin (C12) de amprenavir permaneci� inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Inhibidores de la bomba de protones: La administraci�n concomitante de esomeprazol (20mg QD) con Telzir (1400 mg 2 veces al d�a) por 14 d�as no alter� el ABC, la Cm�x o Cm�n de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y la tm�x fue retrasada por 1 hora; mientras que la Cm�x se mantuvo sin cambio. La coadministraci�n de esomeprazol (20 mg QD) con Telzir (700 mg 2 veces al d�a) en combinaci�n con ritonavir (100 mg 2 veces al d�a) por 14 d�as no alter� el ABC, Cm�x o Cm�n en plasma de amprenavir y no alter� el ABC o Cm�x en plasma de esomeprazol y el tm�x fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente. Para algunas sustancias que pueden causar experiencias adversas serias o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidoca�na (por v�a sist�mica), antidepresivos tric�clicos, y warfarina (vigilar INR), est� disponible la vigilancia de la concentraci�n plasm�tica. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentraci�n debe reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con Telzir. Los medicamentos enumerados a continuaci�n son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podr�an interactuar con Telzir si se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce el significado cl�nico de estas interacciones potenciales y no se ha estudiado. Por tanto, los pacientes deben ser vigilados por toxicidades asociadas con tales medicinas cuando se usan en combinaci�n con Telzir. F�rmacos anticonvulsivos: La administraci�n concomitante de agentes anticonvulsivos reconocidos como inductores enzim�ticos (fenito�na, fenobarbital, y carbamazepina) puede conducir a una disminuci�n de las concentraciones plasm�ticas de amprenavir, por lo que se recomienda precauci�n. Benzodiacepinas: alprazolam, cloracepato, midazolam y triazolam; pueden aumentar las concentraciones s�ricas, lo que podr�a aumentar su actividad (ver Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de calcio: amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamil; las concentraciones s�ricas de estas medicinas pueden aumentar, lo que podr�a aumentar su actividad y toxicidad. Dexametasona: puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasm�ticas de amprenavir. Agentes para la disfunci�n er�ctil: con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasm�ticas de inhibidores de PDE5 (por ej.: sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se co-administra con Telzir y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante (ver Advertencias). Propionato de fluticasona (interacci�n con ritonavir): en un estudio cl�nico en el que se administraron c�psulas de 100 mg de ritonavir, 2 veces al d�a, de manera concurrente con 50 mcg de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al d�a), durante 7 d�as en sujetos sanos, las concentraciones plasm�ticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intr�nseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sist�micos al administrar propionato de fluticasona por inhalaci�n oral. Se han comunicado efectos sist�micos por corticoesteroides, incluyendo s�ndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalaci�n o v�a intranasal; tambi�n es de esperarse que se produzca esta interacci�n con otros corticoesteroides metabolizados a trav�s del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (ver Advertencias). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sist�micos colaterales. Adicionalmente, en caso de suspensi�n del corticosteroide se debe efectuar una reducci�n progresiva de la dosis durante un per�odo prolongado. Los efectos de una alta exposici�n sist�mica a fFluticasona sobre los niveles plasm�ticos de ritonavir son a�n desconocidos. Halofantrina: es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasm�ticas de halofantrina al coadministrar este f�rmaco con Telzir, lo cual podr�a ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo arritmias card�acas. No se recomienda su uso concomitante (ver Advertencias). Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores de la reductasa HMG-CoA que son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina, tengan un aumento marcado en las concentraciones plasm�ticas cuando se co-administran con Telzir. Dado que un aumento en las concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar miopat�a, incluyendo rabdomi�lisis, no est� recomendada la combinaci�n de estos productos medicinales con Telzir. Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados 1 vez al d�a durante 4 d�as) con Telzir (1400 mg administrados 1 veces al d�a durante 1 semanas), la Cm�x y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la Cm�n experiment� un decremento del 10%. La Cm�x, el ABC y la Cm�n de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con Telzir, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/d�a, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con Telzir y ritonavir. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4, y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver Advertencias). Inmunosupresores: Las concentraciones plasm�ticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar con la co-administraci�n con Telzir. Por tanto se recomienda la vigilancia frecuente de la concentraci�n terap�utica hasta que se estabilizan los niveles. Metadona: el amprenavir disminuye las concentraciones plasm�ticas de metadona. Por lo tanto, cuando se co-administra metadona con Telzir, los pacientes deben ser vigilados de cerca por el s�ndrome de abstinencia de opi�ceos, con vigilancia concomitante de los niveles plasm�ticos de metadona. Paroxetina: las concentraciones plasm�ticas de paroxetina podr�an disminuir significativamente al administrar este f�rmaco de manera concomitante con Telzir y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deber� basarse en el efecto cl�nico producido (tolerabilidad y eficacia). Esteroides: La coadministraci�n de 700 mg de Telzir 2 veces al d�a + 100 mg de ritonavir 2 veces al d�a, de manera concomitante con brevinor (0.035 mg de etinilestradiol [EE]/ 0.5 mg de noretisterona [NE]) 1 vez al d�a, disminuy� el ABC(0-�) y la Cm�x en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuy� el ABC(0-�), la Cm�x y la C t en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los par�metros farmacocin�ticos (PK) de las concentraciones plasm�ticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministraci�n de brevinor; sin embargo, el ABC(0-�) y la Cm�x del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparaci�n con los datos hist�ricos en mujeres que recibieron monoterapia con Telzir/ritonavir. Adem�s de disminuir la exposici�n a los anticonceptivos hormonales, la coadministraci�n de Telzir con ritonavir y brevinor produjo aumentos cl�nicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hep�ticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar m�todos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreaci�n (ver Advertencias). Hierba de San Juan o hip�rico: Los niveles s�ricos de amprenavir se pueden reducir con el uso concomitante de la preparaci�n herbal de San Juan (Hypericum perforatum) (ver Advertencias).
Sobredosificaci�n: No se conoce ant�doto para el fosamprenavir. Se desconoce si la di�lisis peritoneal o la hemodi�lisis pueden remover el amprenavir. De ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de toxicidad (ver Efectos Colaterales) y aplicar el tratamiento de apoyo est�ndar si fuera necesario.
Conservaci�n: No almacenar a temperaturas superiores a 30 �C.
Presentaciones: Envase conteniendo 60 comprimidos. Mayor informaci�n disponible en GlaxoSmithKline Chile Farmac�utica Ltda. Avda. Andr�s Bello 2687, piso 19, Edificio del Pac�fico. Las Condes, Santiago, Chile. Fono: 3829000.