AVANDAMET 4/500 Comprimidos Recubiertos

GLAXOSMITHKLINE

Metformina
Rosiglitazona

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiab�ticos

Composici�n: Comprimidos 4/500 mg: cada comprimidos contiene: Maleato de Rosiglitazona (equivalente a 4 mg de la base libre pura); Clorhidrato de Metformina (500 mg equivalentes a 390 mg de la base libre pura). Lista de excipientes: los ingredientes inactivos son: Hipromelosa; Lactosa Monohidrato; Estearato de Magnesio; Celulosa Microcristalina; Macrogol 400; Polividona 29-32; Glicolato S�dico de Almid�n; Di�xido de Titanio y uno o m�s de los siguientes: Oxido de Hierro Rojo y Amarillo.
Indicaciones: Avandamet est� indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glic�mico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento conjunto con metformina y rosiglitazona es adecuado. En triple terapia en combinaci�n con sulfonilurea en pacientes con control glic�mico insuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis m�ximas toleradas de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir un control de la dieta. La restricci�n cal�rica, la p�rdida de peso y el ejercicio son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diab�ticos, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no s�lo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino tambi�n en el mantenimiento de la eficacia de la terapia medicamentosa. Antes de iniciar la terapia con agentes antidiab�ticos orales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o, si �stos ya se encuentran bajo alguna, antes de realizar una titulaci�n ascendente en la misma, se deben investigar y tratar las causas secundarias de la deficiencia en el control gluc�mico, por ej., infecci�n.
Posolog�a: La terapia con Avandamet debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasm�ticas de glucosa en estado de ayunas (FPG, por su sigla en Ingl�s) para determinar la respuesta terap�utica a Avandamet. Avandamet puede tomarse con o sin alimentos. Cuando Avandamet se toma con alimentos o despu�s de los mismos, es posible reducir la incidencia de los s�ntomas gastrointestinales asociados con la metformina. Poblaciones: Adultos: Avandamet como terapia inicial: La dosis inicial recomendada de Avandamet consiste en 2 mg/500 mg administrados 2 veces al d�a, particularmente en pacientes con HbA1c >11% o glucemia en ayunas > 270 mg/dl. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administraci�n de una dosis inicial de 2 mg/500 mg 1 vez al d�a. Es posible reducir la incidencia de los efectos colaterales de tipo gastrointestinal, ocasionados principalmente por la metformina, mediante un aumento lento en la dosificaci�n. Es posible aumentar la dosis de Avandamet a trav�s de incrementos de 2 mg/500 mg por d�a, hasta un m�ximo de 8 mg/2000 mg al d�a dividido en varias dosis si los pacientes no han sido controlados adecuadamente despu�s de 4 semanas. Avandamet como terapia de segunda l�nea: La selecci�n de la dosis de Avandamet como terapia de segunda l�nea debe basarse en la dosis de rosiglitazona y/o metformina que reciba actualmente el paciente. En los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina: la dosis inicial usual de Avandamet consiste en 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total), m�s la dosis de metformina que ya est� tomando (ver Tabla 1). En los pacientes controlados inadecuadamente bajo monoterapia con rosiglitazona: la dosis inicial usual de Avandamet consiste en 1000 mg de metformina (dosis diaria total) m�s la dosis de rosiglitazona que ya se haya estado tomando (ver Tabla 1). Ver Tabla Cuando se cambia de una terapia de combinaci�n de rosiglitazona m�s metformina en comprimidos separados: la dosis inicial usual de Avandamet corresponde a las dosis de rosiglitazona y de metformina que ya se est� tomando. Si se requiere control glic�mico adicional: la dosis diaria de Avandamet puede aumentarse en incrementos de 4 mg de rosiglitazona y/o 500 mg de metformina, hasta la dosis diaria total m�xima recomendada de 8 mg/2000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificaci�n, puede ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente metformina. Avandamet en terapia oral de triple combinaci�n (Avandamet y alguna sulfonilurea): En los pacientes bajo terapia con Avandamet, es posible considerar la adici�n de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada. En aquellos pacientes bajo terapia con metformina y alguna sulfonilurea, es posible iniciar el tratamiento con Avandamet a una dosis de 4 mg/d�a de rosiglitazona, donde la dosis de metformina sustituya la que ya se est� tomando. En los pacientes establecidos bajo una terapia oral de triple combinaci�n, Avandamet podr�a sustituir las dosis de rosiglitazona y metformina que ya est�n tomando. En aquellos pacientes bajo terapia con alguna sulfonilurea, la dosis inicial recomendada de Avandamet consiste en 2 mg/500 mg, administrados 2 veces al d�a, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% o FPG > 270 mg/dl. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administraci�n de una dosis inicial de 2 mg/500 mg 1 vez al d�a. En aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con Avandamet y alguna sulfonilurea, los aumentos en la dosis del componente rosiglitazona, a 8 mg/d�a, deber�n llevarse a cabo cuidadosamente despu�s de practicar una evaluaci�n cl�nica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retenci�n de l�quidos (ver Advertencias y Efectos Colaterales). No se han llevado a cabo estudios para examinar espec�ficamente la seguridad y la eficacia de Avandamet en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales, cuya terapia fue cambiada por una con Avandamet. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cautela, practicando una vigilancia adecuada en vista de que pueden presentarse cambios en el control gluc�mico. Al coadministrar Avandamet con algunos otros f�rmacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificaci�n de los componentes rosiglitazona o metformina (ver Advertencias e Interacciones Medicamentosas). Ni�os: No existen datos disponibles que respalden el uso de Avandamet en ni�os menores de 18 a�os de edad. Por lo tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad. Pacientes de edad avanzada: La dosis inicial y la de mantenimiento de Avandamet deben ser conservadoras en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminuci�n potencial de la funci�n renal en esta poblaci�n. Cualquier ajuste en la dosificaci�n deber� basarse en una evaluaci�n cuidadosa de la funci�n renal. Por lo general, la dosis de Avandamet no debe titularse a la dosis m�xima en los pacientes de edad avanzada, debilitados y mal alimentados. Es necesario vigilar la funci�n renal para ayudar a prevenir la acidosis l�ctica asociada con la metformina, particularmente en los pacientes de edad avanzada (ver Advertencias). Insuficiencia renal: Ver Contraindicaciones y Advertencias. Insuficiencia hep�tica: En aquellos pacientes con insuficiencia hep�tica de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificaci�n de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hep�tica representa un factor de riesgo de acidosis l�ctica por administraci�n de metformina, no se recomienda el uso de Avandamet en pacientes que padezcan insuficiencia de la funci�n hep�tica, relacionados con retenci�n de l�quido (ver Advertencias y Efectos Colaterales).
Efectos Colaterales: A continuaci�n se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de �rganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy com�n (>1/10), com�n (>1/100 y <1/10), no com�n (>1/1000 y <1/100), rara (>1/10,000 y <1/1000) y muy rara (<1/10,000), con inclusi�n de comunicaciones aisladas. Avandamet: En estudios cl�nicos, el perfil de seguridad de Avandamet fue similar al de los componentes individuales. Las siguientes declaraciones reflejan cu�l es la informaci�n de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales rosiglitazona y metformina. Rosiglitazona: Datos obtenidos de estudios cl�nicos: La frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determin� a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de un estudio cl�nico realizado en una poblaci�n de >5,000 pacientes tratados con rosiglitazona en estudios cl�nicos. Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categor�as de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podr�an atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categor�a de frecuencia refleja la dosis m�s alta de rosiglitazona. En las categor�as de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duraci�n del estudio, trastornos preexistentes y caracter�sticas iniciales del paciente. Es posible que las categor�as de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, obtenidas durante estudios cl�nicos, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una pr�ctica cl�nica normal. Trastornos generales: Edema: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Muy com�n. Rosiglitazona + met. + SU (terapia triple) vs. met + SU: Muy com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy com�n. Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administr� en combinaci�n con alguna sulfonilurea o con insulina. Trastornos hematol�gicos y del sistema linf�tico: Anemia: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met. + SU (terapia triple) vs. met. + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy com�n. Los casos de anemia (reducci�n en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada. Trastornos metab�licos y nutricionales: Hipercolesterolemia: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona+ metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona+ sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met. + SU (terapia triple) vs. met. + SU: Com�n. Rosiglitazona+ insulina vs. insulina: Com�n. Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relaci�n colesterol total: HDLc permaneci� inalterada en los estudios de seis meses de duraci�n. Aumento de peso: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona+ metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona+ sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona+ met. + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona+ insulina vs. insulina: Com�n. El aumento de peso generalmente se relacion� con la dosis. A�n no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinaci�n de retenci�n de l�quidos y acumulaci�n de grasa. Hipoglucemia: Rosiglitazona+ metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona+ sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona+ met. + SU (terapia triple) vs. met. + SU: Muy com�n. Rosiglitazona+ insulina vs. insulina: Muy com�n. Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administr� en combinaci�n con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinaci�n con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podr�an estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificaci�n del agente concomitante. Aumento de apetito: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: No com�n. Rosiglitazona+ sulfonilurea vs. sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona+ insulina vs. insulina: No com�n. Trastornos card�acos: Insuficiencia card�aca congestiva/edema pulmonar: Rosiglitazona+ sulfonilurea vs. sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona+ met. + SU (terapia triple) vs. met.+ SU: Com�n. Rosiglitazona+ insulina vs. insulina: Com�n. Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia card�aca, cuando se adicion� rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los reg�menes de tratamiento que incluyen sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relaci�n con la dosificaci�n; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia card�aca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona en comparaci�n con la administraci�n de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria). Eventos t�picamente asociados con isquemia miocard�aca: Rosiglitazona + insulina vs. Insulina: Com�n. Se observ� una mayor frecuencia de eventos t�picamente asociados con isquemia miocard�aca cuando se agreg� rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (v�ase Advertencias y Precauciones, Estudios Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Existen indicios inconsistentes en relaci�n con el riesgo de isquemia miocard�aca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un an�lisis retrospectivo, principalmente de estudios cl�nicos integrados (ECI) a corto plazo, demostr� que la rosiglitazona se asoci� con un mayor riesgo de eventos isqu�micos mioc�rdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirm� este riesgo en estudios individuales, de mayor duraci�n y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relaci�n causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocard�aca y la administraci�n de rosiglitazona (v�ase Advertencias y Precauciones, Estudio Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). En el an�lisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observ� una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia mioc�rdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que hab�an recibido nitratos en la l�nea basal o que recibieron nitratos durante el per�odo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. S�lo una peque�a minor�a de los pacientes en estos estudios recibi� tratamiento con nitratos, lo que limit� la interpretaci�n de esta observaci�n. Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios cl�nicos o epidemiol�gicos a largo plazo (v�ase Estudios Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Trastornos gastrointestinales: Estre�imiento: Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: No com�n. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona + met. + SU (terapia triple) vs. met. + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No com�n. El estre�imiento suele ser de grado leve a moderado. Trastornos musculoesquel�ticos, del tejido conectivo y �seos: Fracturas �seas: Rosiglitazona en monoterapia vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: Com�n. La mayor�a de las fracturas en las mujeres que estaban recibiendo rosiglitazona se report� en brazo, mano y pie (Ver Advertencias y Precauciones). Datos obtenidos despu�s de la comercializaci�n: Las categor�as de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos comunicados con la rosiglitazona despu�s de su comercializaci�n, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiab�ticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos despu�s de la comercializaci�n, por lo que denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia real. Trastornos del sistema inmunitario: Reacci�n anafil�ctica: Muy raro. Trastornos card�acos: Insuficiencia card�aca congestiva/edema pulmonar: Raro. En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercializaci�n que se relacionan con la administraci�n de rosiglitazona como monoterapia y en combinaci�n con otros agentes antidiab�ticos. Es de consenso general que los sujetos diab�ticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia card�aca, en comparaci�n con los no diab�ticos. Trastornos hepatobiliares:Disfunci�n hep�tica, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hep�ticas: Raro. A�n no se establece alguna relaci�n causal con rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hep�ticas es com�n en los pacientes con diabetes. En un programa cl�nico amplio (4327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por su sigla en ingl�s) superiores al triple del l�mite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar tambi�n fue menor e igual que la del placebo (0.7%). Trastornos de la piel y del tejido subcut�neo: Angioedema: Muy raro. Urticaria: Muy raro. Exantema: Muy raro. Prurito: Muy raro. Trastornos del metabolismo y de la nutrici�n: Incremento de peso r�pido y excesivo: Muy raro. Trastornos oculares: Edema macular: Raro. V�ase Advertencias y Precauciones. Metformina: Datos obtenidos de estudios cl�nicos y datos obtenidos despu�s de la comercializaci�n. A continuaci�n se listan los efectos adversos por clase de sistema de �rganos y por categor�a de frecuencia. Las categor�as de frecuencia se basan en la informaci�n disponible para dominio p�blico. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de estudios cl�nicos, por lo cual estas categor�as de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espont�neos obtenidos despu�s de la comercializaci�n, por lo cual las categor�as de frecuencia reflejan las tasas de efectos comunicados. Trastornos gastrointestinales: S�ntomas gastrointestinales: Muy comunes. Los s�ntomas gastrointestinales incluyen n�useas, v�mito, diarrea, dolor abdominal y p�rdida de apetito. Estos s�ntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis m�s altas y durante el inicio de la terapia; en la mayor�a de los casos se resuelven espont�neamente. Trastornos metab�licos y nutricionales: Acidosis l�ctica: Muy raro. V�ase Advertencias y Precauciones. Deficiencia de vitamina B12: Muy raro. El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con un decremento en la absorci�n de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia cl�nicamente significativa de vitamina B12. Trastornos del sistema nervioso: Sabor met�lico: Com�n. Trastornos de la piel y del tejido subcut�neo: Eritema: Muy raro. Se han comunicado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.
Contraindicaciones: Avandamet est� contraindicado en pacientes: con historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, la metformina o cualquier otro ingrediente de la formulaci�n (ver Lista de excipientes). Con cetoacidosis diab�tica o precoma. Con insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina s�rica > 135 �mol/l en hombres y > 110 �mol/l en mujeres. El inicio de un tratamiento con Avandamet (al igual que con otros reg�menes de combinaci�n de tiazolidinedionas) est� contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia card�aca clase III y IV seg�n la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en ingl�s) v�ase Advertencias y Precauciones.
Advertencias: Diabetes mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acci�n, la rosiglitazona s�lo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, Avandamet no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1. Mujeres premenop�usicas anovulatorias: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulaci�n en algunas mujeres anovulatorias premenop�usicas. Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estas pacientes podr�an tener mayor riesgo de embarazo mientras est�n tomando Avandamet. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenop�usicas. Este posible efecto no ha sido investigado espec�ficamente en estudios cl�nicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de este evento. Aunque en los estudios precl�nicos se ha observado un desequilibrio hormonal, se desconoce la importancia cl�nica de este hallazgo. Si se presenta disfunci�n menstrual inesperada, se deben examinar los beneficios de continuar el tratamiento con Avandamet. Insuficiencia card�aca / edema: En los estudios precl�nicos, las tiazolidinedionas, incluyendo la rosiglitazona, causaron expansi�n del volumen plasm�tico e hipertrofia card�aca inducida por la precarga. En 2 estudios de ecocardiograf�a realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y dise�ados para detectar cualquier cambio igual o superior al 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron efectos delet�reos en la estructura o funci�n card�aca, despu�s de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, es capaz de ocasionar insuficiencia card�aca congestiva en algunos pacientes (ve�se Efectos colaterales), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Despu�s de iniciar un tratamiento con Avandamet, y despu�s de aumentar la dosis, se deber� vigilar a los pacientes en cuanto a signos y s�ntomas de insuficiencia card�aca (incluyendo un aumento r�pido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y s�ntomas, se deber� tratar su insuficiencia card�aca de acuerdo a los est�ndares actuales de manejo. Adem�s, se deber� contemplar la suspensi�n o la reducci�n posol�gica de Avandamet. No se recomienda el uso de Avandamet en pacientes con insuficiencia card�aca sintom�tica. El inicio de un tratamiento con Avandamet est� contraindicado en pacientes con insuficiencia card�aca Clase III o IV establecida seg�n la NYHA (v�ase Contraindicaciones). Los pacientes que presentan s�ndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevaci�n del segmento ST, infarto de miocardio con elevaci�n del segmento ST) no han sido incluidos en estudios cl�nicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que presentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia card�aca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia card�aca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con Avandamet en pacientes que presenten alg�n evento coronario agudo. Aun m�s, se debe contemplar la suspensi�n del tratamiento con Avandamet durante la fase aguda. Existen indicios inconsistentes en relaci�n con el riesgo de isquemia miocard�aca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un an�lisis retrospectivo, principalmente de estudios cl�nicos integrados (ECI) a corto plazo, demostr� que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isqu�micos mioc�rdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirm� este riesgo en estudios individuales, de mayor duraci�n y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relaci�n causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocard�aca y la administraci�n de rosiglitazona (ver Efectos colaterales, Estudios cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Adem�s, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiab�ticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo mayor para cardiopat�a isqu�mica y para resultados adversos posteriores a un evento isqu�mico mioc�rdico. Por lo tanto, independientemente de la elecci�n del agente antidiab�tico, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible. Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercializaci�n de edema macular diab�tico de nueva aparici�n, o en exacerbaci�n, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema perif�rico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron despu�s de suspender la administraci�n del f�rmaco. Los m�dicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual. Hipoglucemia: Los pacientes reciben Avandamet, pueden estar en riesgo de hipoglicemia relacionada con la dosis si reciben reg�menes de combinaci�n que contengan una sulfonilurea o insulina. Puede ser necesario disminuir la dosis del agente concomitante. Salud �sea: En un estudio que dur� de 4 a 6 a�os, en el que se evalu� el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 recientemente diagnosticados, se not� un aumento en la incidencia de fracturas �seas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 pacientes a�os) vs metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 pacientes a�os) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes a�os). Se report� que la mayor�a de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura, especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atenci�n en la valoraci�n y el mantenimiento de la salud �sea de acuerdo a los est�ndares actuales. Aumento de peso: Se observ� aumento de peso relacionado con la dosis al administrar rosiglitazona sola o en combinaci�n con otros agentes hipoglucemiantes. Ver Tabla El mecanismo del aumento ponderal no est� claro pero probablemente est� asociado con una combinaci�n de retenci�n de l�quidos y acumulaci�n de grasa. Acidosis l�ctica: La acidosis l�ctica es una complicaci�n metab�lica rara, pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulaci�n de metformina. Los casos reportados de acidosis l�ctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diab�ticos con insuficiencia renal significativa. Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, con Avandamet, se deben evaluar los factores de riesgo asociados a la acidosis l�ctica; por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hep�tica y cualquier afecci�n asociada con hipoxia tisular. Si se sospecha presencia de acidosis l�ctica, Avandamet debe ser discontinuado y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (Ver Sobredosificaci�n). Insuficiencia renal: Se dispone de informaci�n limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que est�n siendo tratados con rosiglitazona. Como la metformina se excreta a trav�s de los ri�ones, se deben determinar las concentraciones s�ricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento con Avandamet y, de manera regular, en lo sucesivo. Avandamet no debe emplearse en pacientes con concentraciones s�ricas de creatinina > 135 �mol/l (varones) o > 110 �mol/l (mujeres). Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de padecer insuficiencia renal; por ejemplo, los ancianos, o en situaciones donde la funci�n renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidrataci�n, infecci�n severa o shock. Agente de contraste yodado: La administraci�n intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiol�gicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, Avandamet debe descontinuarse antes de la prueba o cuando se haga �sta, y no debe reinstituirse hasta que la funci�n renal haya sido confirmada como normal. Insuficiencia hep�tica: En los pacientes con deterioro hep�tico leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones de 6 o menos) no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hep�tica representa un factor de riesgo de acidosis l�ctica por administraci�n de metformina, no se recomienda el uso de Avandamet en pacientes que padezcan insuficiencia de la funci�n hep�tica (ver Acidosis L�ctica en Advertencias). Cirug�a: El clorhidrato de metformina y, por lo tanto, Avandamet, deben discontinuarse 48 horas antes de someterse a cualquier cirug�a programada con inducci�n de anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas. Administraci�n con otros f�rmacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control gluc�mico y un ajuste en la dosificaci�n de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando Avandamet se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con f�rmacos cati�nicos que se eliminen por secreci�n tubular renal (ver Posolog�a, Interacciones Medicamentosas). Informaci�n para los pacientes: Los pacientes deben ser informados de: Los riesgos y ventajas potenciales de Avandamet y de las modalidades terap�uticas alternativas. Tambi�n se les debe informar acerca de la importancia de observar las instrucciones diet�ticas, la reducci�n del peso corporal y un programa regular de ejercicio, porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe hacer �nfasis en la importancia de las pruebas regulares de glucosa sangu�nea, hemoglobina glicosilada (HbA1c), la funci�n renal y los par�metros hematol�gicos. Se les debe advertir a los pacientes que Avandamet empezar� a surtir efecto a partir de 1 - 2 semanas despu�s de la iniciaci�n del tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejor�a glic�mica. Se les deben explicar a los pacientes los riesgos de la acidosis l�ctica, sus s�ntomas y las afecciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se hace notar en la secci�n de Advertencias. Se les debe recomendar que descontin�en Avandamet inmediatamente y que notifiquen oportunamente a su m�dico si presentan hiperventilaci�n inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros s�ntomas inespec�ficos. Una vez que el paciente est� estabilizado bajo cualquier nivel posol�gico de Avandamet, es improbable que los s�ntomas gastrointestinales que presente, que son comunes durante la iniciaci�n del tratamiento con metformina, est�n relacionados con el f�rmaco. La aparici�n posterior de s�ntomas gastrointestinales podr�a deberse a la acidosis l�ctica o a otra enfermedad grave. Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o cr�nico, mientras se encuentren recibiendo tratamiento con Avandamet. El tratamiento con Avandamet puede causar reanudaci�n de la ovulaci�n en mujeres anovulatorias premenop�usicas con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se debe considerar el uso de medidas contraceptivas. Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente r�pido o edema o que desarrollen disnea u otros s�ntomas de insuficiencia card�aca mientras est�n bajo tratamiento con Avandamet, deben reportar inmediatamente esos s�ntomas a su m�dico. Los pacientes deben ser informados de que se les tomar� una muestra de sangre para chequear la funci�n hep�tica previamente al inicio de la terapia y despu�s peri�dicamente, seg�n el criterio del m�dico. Los pacientes que presenten s�ntomas inexplicables como n�useas, v�mitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben reportar estos s�ntomas inmediatamente al m�dico.
Precauciones: Embarazo y lactancia: Fertilidad: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindeonas, es capaz de ocasionar ovulaci�n en algunas mujeres anovulatorias premenop�usicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podr�an estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman Avandamet. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres premenop�usicas que utilicen m�todos anticonceptivos adecuados. En los estudios cl�nicos no se ha investigado este posible efecto de manera espec�fica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia. Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios precl�nicos, se desconoce la importancia cl�nica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunci�n menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendr�an al continuar la terapia con Avandamet. Embarazo: Embarazo Categor�a C: Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de Avandamet durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. Avandamet s�lo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de Avandamet o sus componentes sobre el trabajo de parto y parto en humanos. Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de Avandamet durante la lactancia humana. Se desconoce si Avandamet se secreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. Avandamet s�lo debe emplearse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante. Efecto sobre la capacidad para conducir veh�culos y usar maquinaria: No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir veh�culos u operar maquinaria con la rosiglitazona o la metformina.
Interacciones Medicamentosas: Rosiglitazona: F�rmacos metabolizados por el citocromo P450: Los estudios de metabolismo del f�rmaco in vitro sugieren que la rosiglitazona en concentraciones cl�nicamente adecuadas no inhibe ninguna de las principales enzimas del citocromo P450. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la 2C9. La coadministraci�n de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (por ej.: gemfibrozil), ocasion� un aumento en las concentraciones plasm�ticas de rosiglitazona. Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se requiera realizar una disminuci�n en la dosificaci�n de rosiglitazona cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8. La coadministraci�n de rosiglitazona con alg�n inductor de la CYP2C8 (p. ej.: rifampicina), ocasion� una disminuci�n en las concentraciones plasm�ticas de rosiglitazona. Por lo tanto, se debe considerar la pr�ctica de una vigilancia estrecha del control gluc�mico, as� como la realizaci�n de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8. Se ha observado que la rosiglitazona (4 mg administrados 2 veces al d�a) carece de efectos cl�nicamente relevantes sobre la farmacocin�tica de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan predominantemente por la CYP3A4. La coadministraci�n de dosis terap�uticas de rosiglitazona no tuvo efectos cl�nicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocin�tica en estado estacionario de otros agentes antidiab�ticos orales, con inclusi�n de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa. Digoxina: La administraci�n de dosis orales repetidas de rosiglitazona (8 mg administrados 1 vez al d�a), durante 14 d�as, no alter� la farmacocin�tica en estado estacionario de la digoxina (0.375 mg administrados 1 vez al d�a) en voluntarios sanos. Warfarina: La administraci�n de dosis repetidas de rosiglitazona no tuvo efectos cl�nicamente adecuados sobre la farmacocin�tica en estado estacionario de los enanti�meros de warfarina. Etanol: La administraci�n simple de una cantidad moderada de alcohol no aument� el riesgo de incidencia de hipoglucemia aguda, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona. Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg administrados 2 veces al d�a durante 4 d�as) no alter� la farmacocin�tica de las dosis orales simples o I.V. de rosiglitazona, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorci�n de rosiglitazona oral no sufre alteraciones en pacientes con trastornos acompa�ados por aumentos del pH gastrointestinal. Metformina: Furosemida: Un estudio de interacci�n farmacol�gica de metformina-furosemida, de dosis �nicas, en sujetos sanos demostr� que los par�metros farmacocin�ticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministraci�n. La furosemida aument� la Cmax plasm�tica y sangu�nea de metformina en 22% y el ABC sangu�nea en 15%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la metformina. Cuando se administr� con metformina, la Cmax y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administr� sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la furosemida. No hay informaci�n disponible acerca de la interacci�n de la metformina y la furosemida cuando se coadministran en forma cr�nica. Nifedipina: Un estudio de interacci�n farmacol�gica de metformina-nifedipina, de dosis �nicas, en voluntarios sanos normales demostr� que la coadministraci�n de nifedipina aument� la Cmax y el ABC plasm�tica de la metformina en 20% y 9%, respectivamente, y que tambi�n aument� la cantidad excretada en la orina. El Tmax y la vida media no fueron afectados. La nifedipina parece intensificar la absorci�n de la metformina. La metformina tuvo efectos m�nimos sobre la nifedipina. F�rmacos cati�nicos: Te�ricamente, los f�rmacos cati�nicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que son eliminados por secreci�n tubular renal, tienen el potencial de interacci�n con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte de los t�bulos renales. Por lo tanto, se debe considerar la pr�ctica de una vigilancia estrecha del control gluc�mico, as� como la realizaci�n de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren f�rmacos cati�nicos que se eliminen por secreci�n tubular renal. Alcohol: Hay un aumento del riesgo de acidosis l�ctica en la intoxicaci�n alcoh�lica aguda, atribuible al componente metformina de Avandamet. Otros: Ciertos f�rmacos tienden a producir hiperglicemia y pueden dar lugar a p�rdida del control glic�mico. Entre estos f�rmacos figuran las tiazidas y otros diur�ticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estr�genos, anticonceptivos orales, fenito�na, �cido nicot�nico, simpaticomim�ticos, f�rmacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando esos f�rmacos se le administran a un paciente que est� recibiendo Avandamet, se le debe vigilar estrechamente para mantener un control adecuado de la glicemia. En los estudios de interacci�n con dosis �nicas en voluntarios sanos, la coadministraci�n de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afect� los par�metros de los f�rmacos individuales. La uni�n de la metformina a las prote�nas plasm�ticas es insignificante, por lo que es menos probable que interact�e con los f�rmacos extensamente unidos a las prote�nas plasm�ticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloramfenicol y el probenecid.
Sobredosificaci�n: Rosiglitazona: La informaci�n es limitada en lo que respecta a la sobredosis en humanos. En los estudios cl�nicos en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona en dosis orales �nicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En caso de sobredosis se deber�a instaurar el tratamiento apropiado de apoyo que imponga el estado cl�nico del paciente. La rosiglitazona posee un alto grado de fijaci�n a prote�nas plasm�ticas, por lo que no se depura mediante hemodi�lisis. Metformina: No se ha observado hipoglucemia con la ingesti�n de hasta 85 gramos de metformina, aunque en esas circunstancias ha habido acidosis l�ctica. La metformina puede elminarse mediante di�lisis, con una depuraci�n de hasta 170 ml/min. bajo buenas condiciones hemodin�micas. Por lo tanto, la hemodi�lisis podr�a ser �til para la eliminaci�n de la metformina acumulada de los pacientes en quienes se sospeche sobredosis con metformina.
Incompatibilidades: No se conoce ninguna.
Conservaci�n: Vida de anaquel: la fecha de caducidad est� indicada en el envase. Precauciones especiales de almacenamiento: almac�nese en un lugar seco a menos de 30 �C.
Presentaciones: Envases conteniendo 56 comprimidos recubiertos. Naturaleza y contenido del envase: Comprimidos: 4 mg/500 mg: comprimido anaranjado, recubierto, ovalado y grabado con las siglas "gsk" en uno de los lados y "4/500" en el otro. La informaci�n completa de prescripci�n puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andr�s Bello 2687, Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.