AVANDARYL 4 mg/1 mg Comprimidos Recubiertos

GLAXOSMITHKLINE

Glimepirida
Rosiglitazona

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiab�ticos

Composici�n: Contiene: Maleato de Rosiglitazona (equivalente a 4 mg de base libre) con 1 mg de Glimepirida como base libre. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Almid�n Glicolato S�dico. Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Di�xido de Titanio, Macrogol (Polietilenglicol), Oxidos de Hierro Amarillo y Rojo.La formulaci�n Avandaryl en comprimidos contiene dos f�rmacos antidiab�ticos orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: rosiglitazona (como maleato) y glimepirida. Rosiglitazona: La rosiglitazona es un agente antidiab�tico oral que act�a principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona se usa en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (tambi�n conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente o diabetes en adultos). La rosiglitazona mejora el control gluc�mico y, al mismo tiempo, reduce las concentraciones de insulina circulante. Los estudios farmacol�gicos realizados en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en los m�sculos y tejidos adiposos e inhibe la gluconeog�nesis hep�tica. La rosiglitazona no se relaciona qu�mica ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas ni con los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Qu�micamente, la rosiglitazona es (�)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona, (Z)-2-butenedioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 de base libre). La mol�cula tiene un �nico centro quiral y se presenta como un compuesto rac�mico. Debido a la r�pida interconversi�n, los enanti�meros son funcionalmente indistinguibles. La f�rmula estructural es: Ver Tabla Su f�rmula molecular es C18H19N3O3S � C4H4O4. La rosiglitazona es un s�lido blanco, a blanquecino cuyo punto de fusi�n es de 122o a 123oC. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es f�cilmente soluble en etanol y en una soluci�n acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye proporcionalmente con el aumento del pH en los l�mites fisiol�gicos. Glimepirida: La glimepirida es un f�rmaco antidiab�tico oral que pertenece a la clase de las sulfonilureas. La glimepirida es un polvo cristalino inodoro o pr�cticamente inodoro, de color blanco o blanco amarillento. Qu�micamente, la glimepirida es 1-[[p-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamida)etil]fenil]sulfonil]-3-(trans-4-metilciclohexil)urea, con un peso molecular de 490.62. La f�rmula molecular de la glimepirida es C24H34N4O5S. La glimepirida es pr�cticamente insoluble en agua. Su f�rmula estructural es: Ver Tabla
Indicaciones: Avandaryl est� indicado en conjunto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glic�mico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento con rosiglitazona y glimepirida es la terapia apropiada. El manejo de la diabetes tipo 2 incluye el control de la dieta. Restricci�n cal�rica, disminuci�n de peso y ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado de los pacientes diab�ticos, debido a que esto ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no solo en el tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, si no que tambi�n en la mantenci�n de la eficacia de la droga. Previo al inicio de la terapia con Avandaryl, causas secundarias del pobre control gl�c�mico, por ejemplo una infecci�n, deben ser investigados y tratados.
Propiedades: Farmacodinamia: Mecanismo de Acci�n: Avandaryl combina dos agentes antidiab�ticos, con mecanismos de acci�n complementarios, para mejorar el control gluc�mico en pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y la glimepirida, un miembro de la clase de las sulfonilureas. Como consecuencia de los distintos, pero a su vez complementarios, mecanismos de acci�n, la terapia de combinaci�n de rosiglitazona con una sulfonilurea dio como resultado una mayor mejor�a en el control gluc�mico en los pacientes con diabetes tipo 2. Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida. Rosiglitazona: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiab�ticos conocidos como tiazolidinedionas, favorece el control gluc�mico al mejorar la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR ). En los seres humanos, los receptores PPAR se encuentran en tejido blanco que son clave para la acci�n de la insulina, como el tejido adiposo, el m�sculo esquel�tico y el h�gado. La activaci�n de los receptores nucleares PPAR regula la transcripci�n de genes que responden a la insulina, implicados en el control de la producci�n, transporte y utilizaci�n de la glucosa. Adem�s, los genes que responden a PPAR tambi�n participan en la regulaci�n del metabolismo de los �cidos grasos. La resistencia a la insulina es una manifestaci�n com�n que caracteriza la patog�nesis de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado la actividad antidiab�tica de la rosiglitazona en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o la tolerancia alterada a la glucosa, o ambos trastornos, son consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sangu�neas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el rat�n ob/ob obeso, rat�n db/db diab�tico, y rata fa/fa Zucker grasa. Adem�s, la rosiglitazona evita el desarrollo de la diabetes sintom�tica en los modelos tanto de rat�n db/db diab�tico como de rata fa/fa Zucker grasa. Otra de las caracter�sticas de la rosiglitazona es que evita el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal en la rata Zucker, adem�s de aumentar el contenido de insulina en el p�ncreas de ratones db/db y ratas Zucker tratados. Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto cl�nico de la rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron este medicamento, ya sea en monoterapia o en combinaci�n con sulfonilureas o metformina. A trav�s del modelo de evaluaci�n de homeostasis (HOMA), se demostr� un aumento en la sensibilidad a la insulina (reducci�n en la resistencia a la insulina) y en la funci�n de la c�lula beta despu�s de 26 semanas de tratamiento con rosiglitazona. En estos estudios tambi�n se observaron reducciones en las concentraciones medias en el plasma de productos de desdoblamiento de la pro-insulina. En modelos animales, se ha visto que la actividad antidiab�tica de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acci�n de la insulina en el h�gado, m�sculo y tejido adiposo. La expresi�n del transportador de glucosa regulado por insulina GLUT-4 estuvo aumentada en el tejido adiposo. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia ni deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambos trastornos. Glimepirida: El mecanismo primario de acci�n de la glimepirida, que reduce los niveles de glucosa en la sangre, parece depender de la acci�n estimulante que libera insulina a partir de la acci�n de las c�lulas beta del p�ncreas. Adem�s, los efectos que se produzcan fuera del p�ncreas tambi�n podr�an jugar un papel importante en la actividad de las sulfonilureas como la glimepirida. Esta afirmaci�n se encuentra sustentada por estudios tanto cl�nicos como precl�nicos, que demuestran que la administraci�n de glimepirida puede ocasionar un aumento en la sensibilidad a la insulina de los tejidos perif�ricos. Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos de una prueba a largo plazo, aleatorizada y controlada con placebo, en la que la terapia con glimepirida mejor� la respuesta posprandial a la insulina/p�ptido-C y, sobre todo, el control gluc�mico sin producir aumentos cl�nicamente importantes en los niveles de insulina/p�ptido-C en estado de ayuno. Sin embargo, al igual que con otras sulfonilureas, a�n no se ha establecido claramente el mecanismo a trav�s del cual la glimepirida reduce las concentraciones sangu�neas de glucosa durante su administraci�n a largo plazo. Efectos Farmacodin�micos: Rosiglitazona: En varios modelos animales de diabetes tipo 2, se ha demostrado la actividad hipoglucemiante de la rosiglitazona. Adem�s, la rosiglitazona preserv� la funci�n de las c�lulas beta, seg�n lo demuestra el aumento de masa y el contenido de insulina de los islotes pancre�ticos, y previno el desarrollo de hiperglucemia sintom�tica en modelos animales de diabetes tipo 2. Otra de las caracter�sticas demostradas de la rosiglitazona es que retarda significativamente la aparici�n de insuficiencia renal e hipertensi�n sist�lica. La rosiglitazona no estimul� la secreci�n de insulina en el p�ncreas ni indujo hipoglucemia en ratones o ratas. De acuerdo con el mecanismo de acci�n de la rosiglitazona, el control gluc�mico mejorado se ve acompa�ado por disminuciones cl�nicamente significativas en los niveles s�ricos de insulina. Tambi�n se observan reducciones en los precursores de insulina, las cuales se cree que son factores de riesgo cardiovascular. Las reducciones significativas en los �cidos grasos libres representan una caracter�stica clave del tratamiento con rosiglitazona. Glimepirida: En personas sanas, la dosis oral m�nima eficaz es de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y depende de la dosis. A�n bajo tratamiento con glimepirida, los pacientes siguen presentando respuestas fisiol�gicas al ejercicio f�sico intenso, es decir, una reducci�n en la secreci�n de insulina. En lo que respecta a los efectos, no hubo diferencia significativa alguna cuando se administr� el medicamento 30 minutos o inmediatamente antes de alguna comida. En los pacientes diab�ticos, se puede lograr un buen control metab�lico a lo largo de 24 horas con la administraci�n de una dosis �nica. M�s a�n, en uno de los estudios cl�nicos se logr� un buen control metab�lico en 12 de 16 pacientes que presentaban insuficiencia renal (cleareance de creatinina menor de 80 ml/min.). Aunque el metabolito hidroxi de la glimepirida ocasion� una disminuci�n peque�a, pero significativa, en los niveles s�ricos de glucosa en personas sanas, este efecto s�lo representa una peque�a parte del efecto total del f�rmaco. Farmacocin�tica: Las dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg una vez al d�a) no tuvieron efectos cl�nicamente significativos en la farmacocin�tica de la glimepirida administrada a dosis �nicas (4 mg). Cuando se administr� una dosis �nica de glimepirida (4 mg), no se observaron efectos cl�nicamente significativos en la farmacocin�tica de estado estacionario de la rosiglitazona (8 mg una vez al d�a). En un estudio de bioequivalencia de Avandaryl 4 mg/4 mg, el ABC y la Cm�x de la rosiglitazona, observados despu�s de la administraci�n de una dosis �nica de tabletas de combinaci�n, fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona administrados concomitantemente con 4 mg de glimepirida en estado de ayuno. El ABC de la glimepirida, despu�s de una dosis �nica de 4 mg/4 mg en ayunas, fue bioequivalente a la administraci�n concomitante de glimepirida y rosiglitazona. La velocidad y grado de absorci�n de la rosiglitazona y la glimepirida, administradas con alimentos, fueron equivalentes a la administraci�n concomitante de rosiglitazona y glimepirida. Por tanto, los datos biofarmac�uticos respaldan una velocidad y un grado de absorci�n equivalentes entre Avandaryl tabletas y la coadministraci�n de tabletas de rosiglitazona y glimepirida. El ABC y la Cm�x de la glimepirida aumentaron proporcionalmente con la dosis despu�s de la administraci�n de 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, y 4 mg/4 mg de Avandaryl. Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades farmacocin�ticas de los componentes individuales de Avandaryl. Rosiglitazona: La concentraci�n m�xima en el plasma (Cm�x) y el �rea bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona, aumentan proporcionalmente con la dosis a lo largo de los l�mites terap�uticos de dosificaci�n (Tabla 2). La vida media de eliminaci�n es de 3 a 4 horas y no depende de la dosis. Ver Tabla Absorci�n: Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Se observaron concentraciones plasm�ticas m�ximas 1 hora despu�s de la dosificaci�n, aproximadamente. La administraci�n de rosiglitazona junto con alimentos no ocasion� cambio alguno en la exposici�n total (ABC), pero hubo una disminuci�n de aproximadamente 28% en la Cm�x y una demora en el Tm�x (1.75 horas). No es probable que estos cambios tengan alguna importancia cl�nica, por lo que la rosiglitazona puede administrarse con o sin alimentos. Glimepirida: Despu�s de su administraci�n oral, la glimepirida se absorbe completamente (100%) por la v�a gastrointestinal. Los estudios realizados con dosis oral �nica en sujetos normales, y con dosis orales m�ltiples en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han demostrado que se alcanza una absorci�n significativa de glimepirida 1 hora despu�s de su administraci�n y, asimismo, una Cm�x en un lapso de 2 a 3 horas. Distribuci�n: Rosiglitazona: De acuerdo con un an�lisis farmacocin�tico realizado en una poblaci�n, el volumen oral (CV%, por su sigla en ingles) medio de distribuci�n (Vss/F, por su sigla en ingles) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) litros. La rosiglitazona se fija aproximadamente en un 99.8% a las prote�nas del plasma, principalmente a la alb�mina. Glimepirida: Despu�s de su dosificaci�n intravenosa en sujetos normales, su volumen de distribuci�n (Vd) fue de 8.8 litros (113 ml/kg) y su depuraci�n corporal total (Cl, por su sigla en ingles) fue de 47.8 mL/min. Su fijaci�n a prote�nas plasm�ticas fue mayor que 99.5%. Metabolismo: Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza extensamente, sin excreci�n de f�rmaco inalterado en la orina. Las v�as principales de metabolismo fueron N-desmetilaci�n e hidroxilaci�n, seguidas por conjugaci�n con sulfato y �cido glucur�nico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que la sustancia original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina de la rosiglitazona. Los datos de estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la isoenzima 2C8 del Citocromo P450 (CYP), con contribuci�n de la CYP2C9 como una v�a menor. Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostr� que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al d�a, duplic� la exposici�n sist�mica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha observado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un peque�o aumento en la exposici�n sist�mica a la rosiglitazona (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones, Interacciones). Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostr� que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al d�a, disminuy� la exposici�n sist�mica a la rosiglitazona en un 65% (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones, Interacciones). En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examin� el efecto producido al administrar dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis �nica durante 8 d�as) en la farmacocin�tica del metotrexato oral administrado como dosis oral �nica de 5 a 25 mg semanales. Despu�s de que transcurrieron 8 d�as de administrar rosiglitazona, la Cm�x y el ABC (0-inf) del metotrexato aumentaron en un 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y un 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, en comparaci�n con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona. Glimepirida: Despu�s de una dosis oral o intravenosa, la glimepirida se metaboliza completamente por biotransformaci�n oxidativa. Los metabolitos principales son los derivados ciclohexil hidroxi metil (M1) y carboxil (M2). Se ha demostrado la participaci�n de la CYP2C9 en la biotransformaci�n de glimepirida a M1. Posteriormente, el M1 se metaboliza a M2 a trav�s de una o varias enzimas citos�licas. El M1, m�s no el M2, posee aproximadamente 1/3 de la actividad farmacol�gica en comparaci�n con la sustancia original en un modelo animal. A�n no es clara la importancia cl�nica del efecto reductor de las concentraciones de glucosa que exhibe el M1. En un estudio realizado en doce voluntarios normales y sanos se demostr� que el fluconazol (un inhibidor de la CYP2C9), administrado como 200 mg una vez al d�a, aument� la exposici�n sist�mica a la glimepirida en aproximadamente dos veces y media (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones, Interacciones). En un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos se demostr� que la rifampicina (un inductor de la CYP2C9), administrada como 600 mg una vez al d�a, disminuy� la exposici�n sist�mica a la glimepirida en 34% (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones, Interacciones). Eliminaci�n: Rosiglitazona: Despu�s de la administraci�n oral o intravenosa de [14C]rosiglitazona, aproximadamente 64% y 23% de la dosis se elimin� en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasm�tica de material relacionado con [14C] vari� de 103 a 158 horas. Glimepirida: La vida media de eliminaci�n de la glimepirida es de aproximadamente 5 a 8 horas. Cuando se administr� 14C-glimepirida por la v�a oral, en 7 d�as se recuper� en la orina aproximadamente el 60% de la radioactividad total; el M1 (predominante) y M2 representaron de un 80 a un 90% de lo recuperado en la orina. Aproximadamente el 40% de la radioactividad total se recuper� en las heces y el M1 y M2 (predominante) representaron aproximadamente el 70% de lo recuperado en las heces. La sustancia original no se recuper� en la orina ni en las heces. Despu�s de la dosificaci�n intravenosa en pacientes, no se observ� excreci�n biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1. Poblaciones de Pacientes Especiales: Sexo: No se han observado diferencias cl�nicamente significativas, entre hombres y mujeres, en lo que respecta a la farmacocin�tica de la rosiglitazona o de la glimepirida. Edad Avanzada: No se han observado diferencias cl�nicamente significativas, en cuanto a la farmacocin�tica de la rosiglitazona o de la glimepirida, entre los pacientes de edad avanzada, y los m�s j�venes, con funci�n renal normal (v�ase Posolog�a). Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal en estado terminal, sometidos a di�lisis cr�nica, no existen diferencias cl�nicamente significativas en la farmacocin�tica de la rosiglitazona. No hay datos concernientes al uso de glimepirida en pacientes sometidos a di�lisis renal (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones, Sobredosis). Un estudio con titulaci�n de dosis m�ltiples de glimepirida, realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que presentaban insuficiencia renal, y utilizando reg�menes de dosificaci�n de entre 1 a 8 mg al d�a durante tres meses, mostr� que todos los pacientes con un cleareance de creatinina menor de 22 mL/min. ten�an un control adecuado de sus niveles de glucosa con un r�gimen de dosificaci�n de s�lo 1 mg al d�a (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones). Insuficiencia hep�tica: En los pacientes con insuficiencia hep�tica de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), la Cm�x y el ABC no fijos fueron 2 y 3 veces mayores, como resultado de la reducci�n en la fijaci�n a las prote�nas plasm�ticas y en la depuraci�n de rosiglitazona (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones). No se han realizado estudios farmacocin�ticos adecuados de glimepirida en sujetos con insuficiencia de la funci�n hep�tica. Por tanto, no se recomienda el uso de Avandryl en los pacientes con insuficiencia hep�tica (v�anse Posolog�a, Advertencias y Precauciones). Estudios Cl�nicos: Seguridad cardiovascular: Estudios cl�nicos controlados: El estudio RECORD (Rosiglitazona Evaluada en cuanto a Resultados Card�acos y Regulaci�n de la glucemia en la Diabetes) es un estudio abierto, prospectivo, controlado, de varios a�os de duraci�n y realizado a gran escala, en el que los pacientes con diabetes tipo 2 con un control inadecuado con metformina o sulfonilurea fueron aleatorizados a tratamiento combinado con rosiglitazona o control. En estos pacientes, la duraci�n mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 a�os. Un an�lisis intermedio de este estudio se bas� en 4.447 participantes, con un seguimiento medio de 3.75 a�os, lo cual representa 16.675 a�os-paciente de seguimiento, lo que fue aproximadamente dos terceras partes del planeado para el t�rmino del estudio. La variable primaria adjudicada es la hospitalizaci�n cardiovascular (CV) (la cual incluy� hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte CV en tratamientos con rosiglitazona frente a un tratamiento con metformina m�s una sulfonilurea. Aunque no es posible sacar conclusiones definitivas antes del t�rmino del estudio, el an�lisis intermedio no revel� diferencia alguna en el n�mero de eventos de variables primarias adjudicadas para la rosiglitazona (217/2220) frente al control (202/2227) [Cociente de riesgo 1.08 (IC del 95% 0.89, 1.31)]. En el grupo tratado con rosiglitazona y en el grupo comparador se observ� un n�mero similar de eventos para las siguientes variables adjudicadas: infarto de miocardio/muerte s�bita (49 vs. 45), muerte CV (29 vs. 35), todas las causas de muerte (74 vs. 80) y la variable compuesta de muerte CV, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (93 vs. 96). Hubo m�s pacientes con eventos de insuficiencia cardiaca en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo comparador (38 vs. 17) [Cociente de riesgo 2.15 (IC del 95% 1.3, 3.57)]. En el estudio ADOPT (v�ase la descripci�n del estudio anterior), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensi�n no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserci�n en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante se�alar las tasas a�o-paciente, adem�s de las tasas de incidencia. La adjudicaci�n posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardi�logos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observ� entre los pacientes bajo monoterapia con rosiglitazona (0.4 eventos por 100 A�os-Paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 A�os-Paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 A�os-Paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El n�mero de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con rosiglitazona, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 A�os-Paciente, 0.2%). El estudio DREAM (Evaluaci�n de la Reducci�n de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y Ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 a�os de duraci�n, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un dise�o factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de la rosiglitazona y, de forma separada, el del ramipril (un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina [IECA], en la progresi�n a diabetes franca. En DREAM, 2.365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona, y 2.634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron rosiglitazona. En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14.067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona N = 6.311, grupos comparadores N = 7.756), con una exposici�n de 21.803 a�os-paciente para la rosiglitazona y 25.998 a�os-paciente para el comparador; los an�lisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), al que denominaremos MACE, por su sigla en ingl�s, de ahora en adelante. Esta variable difiri� de la variable amplia del meta-an�lisis de eventos isqu�micos mioc�rdicos, m�s de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluy� infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado m�s muerte s�bita. Como se muestra en la Figura 3, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estad�sticamente significativa entre la rosiglitazona y los comparadores. Ver Tabla En el an�lisis retrospectivo de ECI de datos obtenidos a partir de estudios cl�nicos acumulados de corta duraci�n (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos t�picamente asociados con isquemia miocardiaca fue mayor en los reg�menes que conten�an rosiglitazona, 1.99% frente a comparadores, 1.51% [Cociente de riesgo 1.31 (IC del 95% 1.01 - 1.70)]. Ocurrieron muertes por eventos isqu�micos mioc�rdicos en 0.14% de los reg�menes que conten�an rosiglitazona, y 0.11% de los reg�menes comparadores. Entre los reg�menes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isqu�micos mioc�rdicos en los reg�menes de tratamiento con rosiglitazona y control fue generalmente baja. El an�lisis adicional revel� que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isqu�micos fue mayor en pacientes que recibieron rosiglitazona como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopat�a isqu�mica en esta base de datos de ECI (v�ase a continuaci�n): Rosiglitazona agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el an�lisis de ECI, se observ� un peque�o n�mero de eventos t�picamente asociados con isquemia miocardiaca cuando se agreg� rosiglitazona a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinaci�n (2.77%), en comparaci�n con la insulina sola (1.36%). En este an�lisis, la tasa global de incidencia de eventos t�picamente asociados con insuficiencia cardiaca tambi�n fue mayor cuando se agreg� rosiglitazona al tratamiento con insulina (1.27%), en comparaci�n con la continuaci�n de la monoterapia con insulina (0.75%). En un estudio separado de 24 semanas de duraci�n, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministraci�n de rosiglitazona e insulina, se agreg� insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se compar� con el tratamiento con insulina m�s placebo (n = 158), despu�s de un per�odo ciego de inducci�n de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duraci�n. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacol�gico, y aquellos con ICC, fueron excluidos en la l�nea basal y durante el per�odo de inducci�n. No se report� ICC en ning�n grupo de tratamiento. En el grupo que recibi� rosiglitazona-metformina m�s insulina hubo un evento isqu�mico mioc�rdico (angina de pecho) y una muerte s�bita. No se observ� isquemia mioc�rdica en el grupo tratado con insulina. Rosiglitazona en pacientes tratados con nitratos por cardiopat�a isqu�mica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observ� una mayor tasa de EAGs de isquemia mioc�rdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que hab�an recibido nitratos previo al estudio o que recibieron nitratos durante el per�odo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (rosiglitazona 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios cl�nicos o epidemiol�gicos, como se describen a continuaci�n: En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isqu�micos mioc�rdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que hab�an recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el per�odo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con rosiglitazona 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%). En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administraci�n de la atenci�n de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiab�ticos est�ndar (no tiazolidinedionas) estuvieron bien pareados en cuanto a caracter�sticas basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un a�o. El an�lisis de subgrupos no revel� aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopat�a coronaria (reg�menes que incluyeron rosiglitazona [34.8 por 1000 a�os-persona] vs. otros agentes antidiab�ticos [55.9 por 1000 a�os-persona] (v�ase Estudios observacionales para obtener m�s detalles). Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evalu� el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona, por separado) en comparaci�n con pacientes diab�ticos expuestos a otros tratamientos antidiab�ticos. El estudio utiliz� datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atenci�n a la salud del Servicio de Informaci�n de Atenci�n a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su an�lisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diab�tica fue 0.53 por 100 a�os-persona. En comparaci�n con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiab�ticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC del 95%: 0.94-1.11] para la rosiglitazona, 0.90 [IC del 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC del 95%: 0.53-0.59] para ning�n tratamiento antidiab�tico. La probabilidad de IM fue igual para la rosiglitazona y para otros agentes antidiab�ticos. En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiab�ticos est�ndar (no tiazolidinedionas) fueron bien pareados en cuanto a caracter�sticas basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un a�o. Este estudio evalu� 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposici�n para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalizaci�n por IM y/o revascularizaci�n mioc�rdica). La tasa de incidencia de la variable compuesta de "IM y revascularizaci�n mioc�rdica" fue 1.75 eventos por 100 a�os-persona para reg�menes con rosiglitazona y 1.76 eventos por 100 a�os-persona para otros agentes antidiab�ticos [Cociente de riesgo 0.93 (IC del 95%: 0.80 - 1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 a�os-persona para reg�menes con rosiglitazona y 0.83 eventos por 100 a�os-persona para otros agentes antidiab�ticos [Cociente de riesgo 0.92 (IC del 95%: 0.73 - 1.16)]. Este estudio se enfoc� en resultados de cardiopat�a isqu�mica con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un an�lisis subsiguiente en la misma base de datos incluy� ambas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, y sigui� a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio compar� el riesgo de MI, revascularizaci�n mioc�rdica y muerte s�bita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detenci�n: 1. Cambio Mayor en el R�gimen; 2. Suspensi�n; 3. Cambio Menor en el R�gimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para la rosiglitazona en relaci�n con la pioglitazona fue 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta Cambio Mayor en el R�gimen, 1.02 [IC del 95%: 0.93-1.13] hasta Suspensi�n, y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.29] hasta Cambio Menor en el R�gimen. Para MI, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC del 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC del 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC del 95%: 1.16-1.88]. Para revascularizaci�n mioc�rdica, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC del 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC del 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.31]. En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularizaci�n mioc�rdica entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron rosiglitazona, pioglitazona y otros agentes antidiab�ticos. El estudio incluy� 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de m�s de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia global de IM fue 0.46 por 100 a�os-persona para reg�menes con rosiglitazona, 0.44 por 100 a�os-persona para reg�menes con pioglitazona y 0.41 por 100 a�os-persona para reg�menes que conten�an cualquier otro agente antidiab�tico. El cociente de riesgo general para MI, comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, fue 1.07 [IC del 95%: 0.89-1.27]. Cuando se compar� la rosiglitazona con otros agentes antidiab�ticos, el cociente de riesgo global para IM fue 1.06 [IC del 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo global de revascularizaci�n mioc�rdica fue 1.03 [IC del 95%: 0.93-1.14], comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, y 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] comparando la rosiglitazona con otros agentes antidiab�ticos. El cociente de riesgo global para la variable compuesta de IM y/o revascularizaci�n mioc�rdica fue 1.04 [IC del 95%: 0.94-1.14] y 1.03 [IC del 95%: 0.95-1.11] cuando la rosiglitazona fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiab�ticos, respectivamente. En un estudio aleatorio, doblemente ciego, de 28 semanas de duraci�n y realizado en grupos paralelos con Avandaryl como terapia de primera l�nea, los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los siguientes cuatros grupos de tratamiento: r�gimen A de tratamiento con Avandaryl (225 sujetos, titulado a una dosis m�xima de 4 mg/4 mg); r�gimen B de tratamiento con Avandaryl (219 sujetos, titulado a una dosis m�xima de 8 mg/4 mg); monoterapia con glimepirida (225 sujetos, titulada a una dosis m�xima de 4 mg); y monoterapia con rosiglitazona (232 sujetos, titulada a una dosis m�xima de 8 mg). La dosificaci�n se ajust� a un objetivo gluc�mico de <6.1 mmol/L. Se observaron mejor�as cl�nica y estad�sticamente significativas en la HbA1c de los pacientes tratados con Avandaryl (cambio en la HbA1c de la l�nea basal de -2.4% y -2.5%, para la dosis m�xima de 4 mg/4 mg y 8 mg/4 mg, respectivamente, p<0.001), en comparaci�n con la monoterapia con rosiglitazona (-1.8%) o glimepirida (-1.7%). El perfil de seguridad de Avandaryl fue similar al de los componentes individuales utilizados de manera separada o en combinaci�n. ADOPT (Estudio de la evoluci�n de la Diabetes - ADOPT por sus siglas en ingl�s) fue un estudio multic�ntrico, doblemente ciego y controlado en el cual el tratamiento tuvo una duraci�n de 4 a 6 a�os (duraci�n media de 4 a�os), donde se compar� a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/d�a contra la metformina (500 a 2000 mg/d�a) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/d�a). Estos medicamentos fueron administrados a 4351 sujetos que hab�an sido recientemente diagnosticados (= 3 a�os) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les hab�a administrado ning�n f�rmaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoraci�n de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentraci�n confirmada de glucosa en ayunas >180mg/dL. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de falla de la monoterapia en un 32% en comparaci�n con la metformina y en un 63% comparada contra la glibenclamida (ver figura 1). Ver Tabla A los 4 a�os, la media ajustada de la reducci�n de la concentraci�n de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparaci�n con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001) y en comparaci�n con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001) (v�ase figura 2). Ver Tabla Al los 4 a�os, la reducci�n media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0.13%, p=0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p<0.0001). La rosiglitazona mostr� un efecto m�s prolongado sobre el control gluc�mico al mantener niveles medios de HbA1c <7.0% hasta la consulta del 57� mes, mientras que la metformina mantuvo estos niveles hasta el 45� mes y la glibenclamida hasta e 33� mes. La mayor durabilidad del control gluc�mico con la rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina junto con una reducci�n en la tasa de perdida de funci�n de las c�lulas �, en comparaci�n con la metformina o la glibenclamida. A los 4 a�os de tratamiento, se asoci� a la rosiglitazona con una mejor�a del 12.6% (p<0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparaci�n con la metformina y a un 41.2% (p<0.001) de mejor�a en comparaci�n con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminuci�n de la funci�n de las c�lulas � (HOMA-B) fue significativamente menor con rosiglitazona (-2.0%) en comparaci�n con la metformina (-3.1%; p=0.02) y en comparaci�n con la glibenclamida (-6.1%; p=0.001). En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocido de cada uno de los tratamientos, observ�ndose adicionalmente para rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas �seas (v�ase Advertencias y Precauciones). Para los pacientes varones, la incidencia observada de fracturas en ADOPT fue similar entre los tres grupos de tratamiento. Las siguientes declaraciones reflejan la informaci�n disponible sobre estudios cl�nicos de coadministraci�n de rosiglitazona con sulfonilureas. Un total de 1216 pacientes con diabetes tipo 2 particip� en tres estudios aleatorizados, doblemente ciegos, de 26 semanas de duraci�n y controlados con agentes activos/placebo, dise�ados para evaluar la eficacia y la seguridad de la rosiglitazona administrada en combinaci�n con alguna sulfonilurea. Diariamente se administraron 2 mg � 4 mg de rosiglitazona, ya sea una vez al d�a o en dosis divididas dos veces al d�a, a pacientes controlados inadecuadamente con alguna sulfonilurea. En los dos estudios controlados con placebo, los pacientes controlados inadecuadamente con sulfonilureas distribuidos aleatoriamente a una dosis simple o a dosis divididas de 4 mg de rosiglitazona al d�a m�s una sulfonilurea, mostraron una reducci�n significativa en los niveles plasm�ticos de glucosa en ayunas (FPG) (-44 a 47 mg/dL) y en la hemoglobina A1c (HbA1c) (-0.9 a -1.0%) en comparaci�n con la sulfonilurea combinada con placebo. En el tercer estudio, en el que se incluyeron pacientes que hab�an estado bajo terapias con dosis simples o dosis m�ltiples, en aquellos pacientes controlados inadecuadamente bajo la dosis m�xima de glibenclamida (20 mg al d�a), la administraci�n de 2 mg de rosiglitazona dos veces al d�a, m�s una sulfonilurea, redujo significativamente la FPG (n = 98, cambio medio de la l�nea basal de 31 mg/dL) y la HbA1c (cambio medio de la l�nea basal de -0.5%) en comparaci�n con la administraci�n de una sulfonilurea m�s placebo (n = 99, cambio medio de la l�nea basal de la FPG de +24 mg/dL y de la HbA1c de +0.9%). Un estudio realizado en Europa, evalu� la combinaci�n de rosiglitazona m�s glimepirida en 172 pacientes con diabetes tipo 2. En este estudio doblemente ciego, de 26 semanas de duraci�n y controlado con placebo, se observ� una mejor�a estad�sticamente significativa en el control gluc�mico (disminuci�n media en la HbA1c de -0.55%, p = 0.03) en pacientes que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 4 mg de rosiglitazona una vez al d�a en combinaci�n con 3 mg de glimepirida una vez al d�a (n = 56, media basal de HbA1c de 8.2%) en comparaci�n con glimepirida sola (n = 57, media basal de HbA1c de 7.9%). En un estudio doblemente ciego, aleatorizado y a largo plazo, 225 pacientes de edad avanzada ( � 60 a�os) con diabetes tipo 2, que se encontraban bajo tratamiento con dosis medias m�ximas de sulfonilureas, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir rosiglitazona adicionada a la dosis media m�xima de una sulfonilurea (glipizida), o bien, a una titulaci�n ascendente de la sulfonilurea sola. Cincuenta y nueve de los 115 pacientes en el grupo tratado con rosiglitazona mantuvieron un control gluc�mico con 4 mg de rosiglitazona administrados una vez al d�a, m�s 10 mg de glipizida dos veces al d�a. En estos 59 pacientes, la mejor�a en el control gluc�mico fue significativa y duradera a trav�s del periodo de estudio de 2 a�os (media basal de HbA1c de 7.55% y media de HbA1c a la semana 104 de 6.90%). El perfil de l�pidos posterior a la terapia con rosiglitazona administrada concomitantemente con sulfonilureas es, por lo general, similar al que se observa despu�s de la monoterapia con rosiglitazona (es decir, incrementos en los niveles de colesterol total, LDLc y HDLc, y disminuciones en los niveles de �cidos grasos libres). Insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clase I y II seg�n la NYHA): En un estudio ecocardiogr�fico controlado de 52 semanas de duraci�n, se demostr� que la rosiglitazona era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la l�nea basal a la semana 52 en la fracci�n de eyecci�n en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca Clase I � II seg�n la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiab�ticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. La rosiglitazona no afect� las medias de los par�metros ecocardiogr�ficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comit� independiente realiz� una evaluaci�n ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con retenci�n de l�quidos, de conformidad con los criterios predefinidos (adjudicaci�n). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia m�s alta en aquellos pacientes tratados con rosiglitazona, en comparaci�n con el grupo control: casos nuevos o exacerbaci�n de edema y/o disnea (30% con rosiglitazona, 18% con el control), exacerbaci�n de la insuficiencia cardiaca (cinco (4.5%) pacientes con rosiglitazona, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diur�ticos; 33% con rosiglitazona, 18% con el control) y hospitalizaci�n cardiovascular (19% con rosiglitazona, 13% con el control). No se recomienda el uso de AVANDARYL en pacientes con insuficiencia cardiaca sintom�tica (v�anse Advertencias y Precauciones y Contraindicaciones). Datos Precl�nicos de Seguridad: No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Avandaryl. Los siguientes datos representan los hallazgos de los estudios realizados con rosiglitazona o con glimepirida, en forma individual. Rosiglitazona: Carcinog�nesis: se realiz� un estudio de carcinogenicidad, de dos a�os de duraci�n, en ratones Charles River CD-1, a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/d�a en la dieta (dosis m�s alta equivalente a aproximadamente 12 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos). Durante dos a�os, se administraron dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/d�a (dosis m�s alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC humano, a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos, para ratas machos y hembras, respectivamente) a ratas Sprague-Dawley a trav�s de una sonda bucal. La rosiglitazona no fue carcin�gena en el rat�n. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el rat�n a dosis 1.5 mg/kg/d�a (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos). En las ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos en el tejido adiposo (lipomas) a dosis 0.3 mg/kg/d�a (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos). En ambas especies, se considera que estas alteraciones proliferativas se deben a una excesiva estimulaci�n farmacol�gica del tejido adiposo. Mutag�nesis: la rosiglitazona no fue mutag�nica ni clastog�nica en los an�lisis bacterianos in vitro para mutaci�n de genes, la prueba de aberraci�n cromos�mica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micron�cleo de rat�n in vivo y el an�lisis UDS in vivo/in vitro en la rata. En los estudios in vitro de linfoma de rat�n, hubo un peque�o aumento (de casi el doble) en la mutaci�n en presencia de activaci�n metab�lica. Deterioro en la Fertilidad: la rosiglitazona no produjo efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas machos que recibieron hasta 40 mg/kg/d�a (aproximadamente 116 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos). La rosiglitazona alter� el ciclo del estro (2 mg/kg/d�a) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/d�a) de ratas hembras, en asociaci�n con menores concentraciones plasm�ticas de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos, respectivamente). Estos efectos no se observaron al administrar la dosis de 0.2 mg/kg/d�a (aproximadamente tres veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos). En monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/d�a, aproximadamente 3 y 15 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos, respectivamente) disminuy� el aumento en las concentraciones s�ricas de estradiol, el cual tiene lugar en la fase folicular, con una reducci�n subsiguiente del r�pido aumento (oleada) de la hormona luteinizante, concentraciones menores de progesterona en la fase lute�nica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibici�n directa de la esteroidog�nesis ov�rica (v�anse Advertencias y Precauciones, Embarazo y Lactancia). Toxicolog�a en los animales: hubo un aumento en el peso de los corazones de los ratones (3 mg/kg/d�a), ratas (5 mg/kg/d�a) y perros (2 mg/kg/d�a), debido a los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de Avandaryl, respectivamente). Las mediciones morfom�tricas indicaron que hab�a una hipertrofia en los tejidos ventriculares del coraz�n, la cual podr�a deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansi�n del volumen plasm�tico. Toxicolog�a en la reproducci�n: al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no se observ� efecto alguno en la implantaci�n o el embri�n durante la pre�ez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestaci�n media-tard�a se asoci� con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observ� teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de Avandaryl, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patolog�as placentarias en ratas (3 mg/kg/d�a). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestaci�n y a trav�s de la lactancia, redujo el tama�o de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal, con un retraso en el crecimiento reversible despu�s de la pubertad. En lo referente a los efectos en la placenta, el embri�n/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/d�a, en ratas, y 15 mg/kg/d�a, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria m�xima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de Avandaryl. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (v�ase Embarazo y Lactancia). Glimepirida: La administraci�n de glimepirida a ratas no pareci� ejercer efectos en la fertilidad, trabajo de parto o parto. Los fetos que nacieron por ces�rea tuvieron un crecimiento ligeramente retardado. En la descendencia con nacimientos prematuros, cuyas madres hab�an sido tratadas con dosis altas, se observaron anomal�as del h�mero, f�mur, hombros y articulaci�n coxofemoral. La administraci�n oral en la fase tard�a del embarazo, durante la lactancia, o en ambos casos, dio como resultado un aumento en el n�mero de muertes fetales y deformidades en los miembros. Se presentaron malformaciones (por ejemplo, malformaciones oculares, cisuras o surcos y anomal�as en los huesos) en ratas y conejos. En los conejos hubo un aumento en el n�mero de abortos y muertes intrauterinas (v�ase Embarazo y Lactancia). Los hallazgos sobre toxicolog�a en la reproducci�n podr�an relacionarse con la acci�n farmacodin�mica de la glimepirida. La glimepirida se excreta en la leche de ratas lactantes. Este f�rmaco es ingerido por la descendencia a trav�s de la leche materna. En ratas lactantes, su administraci�n a dosis elevadas ocasiona hipoglucemia en las ratas j�venes que se alimentan de la leche materna (v�ase Embarazo y Lactancia).
Posolog�a: La terapia con Avandaryl debe individualizarse en cada uno de los pacientes. Avandaryl debe tomarse una vez al d�a, acompa�ado con alimentos. Poblaciones: Adultos: Dosis de Inicio: Avandaryl como terapia inicial: Se recomienda una dosis inicial de 4 mg/1 mg administrados una vez al d�a. Avandaryl como terapia de segunda l�nea (para pacientes ya tratados con una sulfonilurea o una tiazolidinediona): Se recomienda una dosis inicial de 4 mg/2 mg, administrados una vez al d�a. Cuando se cambie al paciente de un tratamiento previo con agentes antidiab�ticos orales a una terapia con Avandaryl, se deber� tomar en consideraci�n la potencia y la duraci�n de la acci�n del agente antidiab�tico previamente administrado. Tambi�n se deber� considerar el control/estado gluc�mico actual del paciente y el riesgo de hipoglucemia (v�ase Advertencias y Precauciones). Cuando se cambie al paciente de una terapia de combinaci�n con rosiglitazona m�s glimepirida, administradas en comprimidos separados, la dosis inicial usual de Avandaryl deber� basarse en las dosis de rosiglitazona y glimepirida que ya se est�n tomando. Titulaci�n de Dosis: Aumentos de dosis deben ser individualizados de acuerdo a la respuesta gl�c�mica del paciente. Hay pacientes que pueden ser m�s sensibles a glimepirida (ver Precauciones, hipoglucemia), incluyendo pacientes en edad avanzada, debilitados, desnutridos, con insuficiencia renal, hep�tica o adrenal, en los cuales se debe aumentar cuidadosamente la dosis para evitar hipoglucemia. Si ocurre hipoglucemia durante la titulaci�n ascendente de la dosis o mientras se mantiene en terapia, una reducci�n del componente glimepirida debe considerarse. Para pacientes previamente tratados con una tiazolidinediona como monoterapia y cambian a Avandaryl, se recomienda una titulaci�n del componente glimepirida del Avandaryl si los pacientes no son controlados adecuadamente despu�s de 1 � 2 semanas. Aumentos en el componente glimepirida: el componente glimepirida puede aumentarse en no m�s de 2 mg. Despu�s del aumento en la dosificaci�n del componente glimepirida, se recomienda titulaci�n de la dosis de Avandaryl si los pacientes no son controlados adecuadamente despu�s de 1 � 2 semanas. Para pacientes previamente tratados con sulfonilurea como monoterapia y que han sido transferidos a Avandaryl, tomar� 2 semanas para observar una reducci�n de glucosa en la sangre y 2 a 3 meses para observar el efecto total del componente rosiglitazona. Por lo tanto, titulaci�n de dosis del componente rosiglitazona de Avandaryl es recomendado si los pacientes no est�n adecuadamente controlados despu�s de 8 a 12 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente (1 a 2 semanas) por hipoglucemia cuando est�n siendo transferidos desde sulfonilureas de vida media m�s extensa (ej: clorpropamida) a Avandaryl debido a la potencial superposici�n del efecto de las drogas. Aumentos en el componente rosiglitazona: Despu�s de un aumento en la dosificaci�n del componente rosiglitazona , titulaci�n de dosis de Avandaryl se recomienda si los pacientes no son adecuadamente controlados despu�s de 2 a 3 meses. Aumentos adicionales en las dosis de rosiglitazona deber�an ser acompa�ados por cuidadosos monitoreos de reacciones adversas relacionadas con retenci�n de l�quidos (v�anse Advertencias y Precauciones y Efectos Adversos). Dosis m�xima: La dosis m�xima recomendada es 8 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirida (dosificado con dos comprimidos de Avandaryl 4mg/2mg). Los estudios espec�ficamente no han sido desarrollados para examinar la seguridad y eficacia de Avandaryl en pacientes previamente tratados con otro agente hipoglucemiante oral y transferidos a terapia con Avandaryl. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe ser llevada a cabo con cuidado y monitoreo apropiado como cambios en el control gl�c�mico puedan ocurrir. Ni�os: No se dispone de datos que respalden el uso de Avandaryl en ni�os menores de 18 a�os de edad. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Pacientes de edad avanzada: Las dosis iniciales y de mantenimiento de Avandaryl deben ser conservadoras en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminuci�n potencial de la funci�n renal en esta poblaci�n. Antes de realizar cualquier ajuste en la dosificaci�n del componente glimepirida, se debe tomar en cuenta la funci�n renal del paciente (v�anse Advertencias y Precauciones, Farmacocin�tica-Poblaciones de Pacientes Especiales). Insuficiencia renal: Insuficiencia renal de grado leve o moderado (cleareance de creatinina de 30 a 80 mL/min.). En aquellos pacientes que no han recibido previamente alg�n tratamiento con sulfonilureas, la dosis inicial recomendada del componente glimepirida es de 1 mg. Si se requiere alguna titulaci�n, la dosis del componente glimepirida deber� manejarse de manera cuidadosa y con base en el control gluc�mico de cada individuo. Aquellos pacientes que se cambien a una terapia con rosiglitazona-glimepirida, despu�s de haber estado bajo tratamiento con otras sulfonilureas, podr�an estar en mayor riesgo de desarrollar hipoglucemia. Se recomienda practicar una vigilancia adecuada (v�ase Advertencias y Precauciones). En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (cleareance de creatinina inferior a 30 ml/min.), Avandaryl est� contraindicado. No existen datos sobre el uso de la glimepirida en pacientes sometidos a di�lisis renal (v�anse Advertencias y Precauciones, Sobredosificaci�n, Farmacocin�tica-Poblaciones de Pacientes Especiales). Insuficiencia hep�tica: En aquellos pacientes con insuficiencia hep�tica de grado leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones menores o iguales a 6), no es necesario realizar ajustes en la dosificaci�n de rosiglitazona. Debido a una diferencia en el perfil farmacocin�tico, no se recomienda el uso de rosiglitazona en aquellos pacientes con insuficiencia hep�tica de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh, calificaciones mayores a 6). No hay datos adecuados que respalden el uso de la glimepirida en pacientes con insuficiencia hep�tica. Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL en pacientes con insuficiencia hep�tica (v�anse Advertencias y Precauciones, Farmacocin�tica-Poblaciones de Pacientes Especiales).
Efectos Colaterales: A continuaci�n se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de �rganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy com�n ( � 1/10), com�n ( � 1/100 y 1/10), no com�n ( � 1/1000 y 1/100), rara ( � 1/10000 y 1/1000) y muy rara (> 1/10000), con inclusi�n de comunicaciones aisladas. Rosiglitazona-glimepirida: Los datos limitados que se obtuvieron a partir de un estudio cl�nico recientemente completado demostraron que el perfil de seguridad del producto de combinaci�n de dosis fijas, rosiglitazona-glimepirida, generalmente fue similar al observado al administrar rosiglitazona de manera concomitante con otras sulfonilureas. Las siguientes declaraciones reflejan la informaci�n disponible en cuanto al perfil de efectos adversos de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida. Rosiglitazona: Datos de Pruebas Cl�nicas: Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia, entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categor�as de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de estimar la cantidad de EAMs que podr�an atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los EAMs relacionados con la dosis, la categor�a de frecuencia refleja la dosis m�s alta de rosiglitazona. En las categor�as de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duraci�n del estudio, trastornos preexistentes y caracter�sticas iniciales del paciente. Es posible que las categor�as de frecuencia asignadas a los EAMs, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas cl�nicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una pr�ctica cl�nica normal. Trastornos generales: Eventos adversos que se presentan con una frecuencia > 5%: dolor de cabeza, nasofaringitis, hipertensi�n e hipoglicemia. Edema: se reporta en 3.2% de los pacientes tratados con Avandaryl; 3.0% con rosiglitazona y 2.3% con glimepirida. Edema: Monoterapia con rosiglitazona vs. Placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. Metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea: Muy Com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Muy Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. Insulina: Muy Com�n. Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administr� en combinaci�n con alguna sulfonilurea o insulina. Trastornos hematol�gicos y del sistema linf�tico: Anemia: Monoterapia con rosiglitazona vs. Placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. Metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. Insulina: Muy com�n. Los casos de anemia (reducci�n en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada. Trastornos metab�licos y nutricionales: Hipercolesterolemia: Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: No com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Com�n. Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relaci�n colesterol total:HDLc permaneci� inalterada en los estudios de seis meses de duraci�n. Aumento de peso: Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Com�n. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Com�n. El aumento de peso generalmente estuvo relacionado con la dosis. A�n no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinaci�n de retenci�n de l�quidos y acumulaci�n de grasa. Hipoglucemia: Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU. Muy com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy com�n. Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando la rosiglitazona se administr� en combinaci�n con alguna sulfonilurea o insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinaci�n con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podr�an estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo cual es posible que se requiera reducir la dosificaci�n del agente concomitante. Aumento de apetito: Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: No com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No com�n. Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Com�n. Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicion� rosiglitazona (administrada a dosis tanto de 4 mg como de 8 mg) a reg�menes de tratamiento que inclu�an alguna sulfonilurea o insulina. Hubo muy pocos eventos para poder confirmar alguna relaci�n con la dosis; sin embargo, hubo una mayor incidencia de casos de insuficiencia cardiaca al administrar 8 mg de rosiglitazona, en comparaci�n con 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria). Eventos t�picamente asociados con isquemia card�aca: Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Comunes. Se observ� una mayor frecuencia de eventos t�picamente asociados con isquemia miocardiaca cuando se agreg� rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (v�ase Advertencias y Precauciones, Estudios Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Existen indicios inconsistentes en relaci�n con el riesgo de isquemia miocardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un an�lisis retrospectivo, principalmente de estudios cl�nicos integrados (ECI) a corto plazo, demostr� que la rosiglitazona se asoci� con un mayor riesgo de eventos isqu�micos mioc�rdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirm� este riesgo en estudios individuales, de mayor duraci�n y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relaci�n causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocardiaca y la administraci�n de rosiglitazona (v�ase Advertencias y Precauciones, Estudio Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). En el an�lisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observ� una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia mioc�rdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que hab�an recibido nitratos previo al inicio del estudio o que recibieron nitratos durante el per�odo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. S�lo una peque�a minor�a de los pacientes en estos estudios recibi� tratamiento con nitratos lo que limit� la interpretaci�n de esta observaci�n. Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios cl�nicos o epidemiol�gicos a largo plazo (v�ase Estudios Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Trastornos gastrointestinales: Estre�imiento: Monoterapia con rosiglitazona vs. Placebo: No com�n. Rosiglitazona + metformina vs. Metformina: Com�n. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea: No com�n. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Com�n. Rosiglitazona + insulina vs. Insulina: No com�n. El estre�imiento suele ser de grado leve a moderado. Transtornos musculoesquel�ticos, del tejido conectivo y �seos: Fracturas �seas: Rosiglitazona en monoterapia vs. Metformina: Com�n. Rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: Com�n. La mayor�a de las fracturas en las mujeres recibiendo rosiglitazona se report� en brazo, mano y pie (Ver Advertencias y Precauciones). Datos Obtenidos despu�s de la Comercializaci�n: Las categor�as de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos comunicados con rosiglitazona despu�s de su comercializaci�n, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiab�ticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos despu�s de la comercializaci�n y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia verdadera. Trastornos del sistema inmunitario: reacci�n anafil�ctica: Muy raro. Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Raros. En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercializaci�n que se relacionan con la administraci�n de rosiglitazona en monoterapia y en combinaci�n con otros agentes antidiab�ticos orales. Es de consenso general que los sujetos diab�ticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparaci�n con los no diab�ticos. Trastornos hepatobiliares: disfunci�n hep�tica, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hep�ticas: Raros. No se ha establecido alguna relaci�n causal con la rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hep�ticas es com�n en los pacientes con diabetes. En un programa cl�nico amplio (4327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT, superiores al triple del l�mite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar tambi�n fue menor e igual que la del placebo (0.7%). Trastornos de la piel y del tejido subcut�neo: angioedema: Muy raro. urticaria: Muy raro.exantema: Muy raro. prurito: Muy raro. Trastornos oculares: edema macular: Muy raro. V�ase Advertencias y Precauciones. Glimepirida: Datos Obtenidos de Pruebas Cl�nicas y despu�s de la Comercializaci�n: A continuaci�n se listan los efectos adversos por clase de sistema de �rganos y categor�a de frecuencia. Las frecuencias de incidencia muy com�n, com�n y no com�n generalmente se determinaron a partir de los datos globales de seguridad obtenidos de estudios cl�nicos controlados y reflejan la diferencia en la frecuencia de incidencia entre la glimepirida y el agente comparativo, con el fin de estimar la porci�n de EAMs que podr�an atribuirse a la glimepirida. Los eventos raros y muy raros se basan en los datos posteriores a la comercializaci�n y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia verdadera. Trastornos hematol�gicos y del sistema linf�tico: Trombocitopenia: Muy raro. Leucopenia: Muy raro. anemia hemol�tica: Muy raro. eritrocitopenia: Muy raro. Granulocitopenia: Muy raro. agranulocitosis: Muy raro. Pancitopenia: Muy raro. Trastornos metab�licos y nutricionales: Hipoglucemia: Com�n. Es posible que se produzca este trastorno como resultado de la acci�n reductora de la concentraci�n sangu�nea de glucosa que exhibe la glimepirida. Con base en lo que se conoce sobre otras sulfonilureas, podr�a ser prolongado. Disminuci�n en las concentraciones s�ricas de sodio: Muy raro. Trastornos oculares: alteraci�n agudeza visual: Muy raro. Especialmente al inicio del tratamiento, podr�a presentarse una alteraci�n de la agudeza visual temporal debido al cambio en las concentraciones sangu�neas de glucosa. La causa es una alteraci�n temporal en la turgencia y, por consiguiente, en el �ndice de refracci�n del cristalino, misma que depende de las concentraciones sangu�neas de glucosa. Trastornos gastrointestinales: Nauseas: Com�n. trastornos gastrointestinales: Muy raros. Es posible que se produzcan s�ntomas gastrointestinales, como v�mito, epigastralgia, hartazgo precoz, dolor abdominal y diarrea. Trastornos hepatobiliares: aumentos en las concentraciones de enzimas hep�ticas: Raros. disfunci�n hep�tica manifestada como colestasis, ictericia, hepatitis o insuficienciahjep�tica: Muy raros. Han surgido casos aislados que describen deterioro de la funci�n hep�tica, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hep�tica en pacientes que reciben sulfonilureas, incluyendo glimepirida. Trastornos de la piel y del tejido subcut�neo: Reacciones al�rgicas o seudoal�rgicas (prurito, urticaria o exantemas): No comunes. vasculitis al�rgica: Muy raro. reacciones cut�neas de fotosensibilidad: Muy raro. Las reacciones leves podr�an progresar y convertirse en reacciones graves, incluyendo shock anafil�ctico. En caso de que se produzca urticaria, se le debe notificar inmediatamente a un m�dico.
Contraindicaciones: Avandaryl se contraindica en pacientes: con antecedentes previos de hipersensibilidad a la rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas, o a cualquier otro ingrediente de la preparaci�n (v�ase Lista de Excipientes). Cetoacidosis diab�tica, con o sin coma. Esta condici�n debe ser tratada con insulina. El inicio de un tratamiento con AVANDARYL (al igual que con otros reg�menes de combinaci�n de tiazolidinedionas) est� contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca Clase III y IV seg�n la NYHA(New York Heart Association, por su siglas en ingl�s) v�ase Advertencias y Precauciones.
Advertencias: Diabetes mellitus tipo 1: Avandaryl s�lo es eficaz en presencia de insulina, por lo cual no debe usarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo1 o para el tratamiento de cetoacidosis diab�tica. Mujeres premenop�usicas anovulatorias: Como consecuencia de la capacidad de la rosiglitazona para mejorar la sensibilidad a la insulina, el tratamiento con Avandaryl en mujeres premenop�usicas anovulatorias con resistencia a la insulina (p.ej., pacientes con el s�ndrome de poliquistosis ov�rica) podr�a ocasionar un reestablecimiento de la ovulaci�n. Estas pacientes podr�an estar en riesgo de embarazo (v�anse Embarazo y Lactancia, Datos Precl�nicos de Seguridad). Insuficiencia renal: Insuficiencia renal de grado leve o moderado (cleareance de creatinina de 30 a 80 mL/min.). En aquellos pacientes que no han recibido previamente alg�n tratamiento con sulfonilureas, la dosis inicial recomendada del componente glimepirida es de 1 mg. Si se requiere alguna titulaci�n, la dosis del componente glimepirida deber� manejarse de manera cuidadosa y con base en el control gluc�mico de cada individuo. Aquellos pacientes que se cambien a una terapia con rosiglitazona-glimepirida, despu�s de haber estado bajo tratamiento con otras sulfonilureas, podr�an estar en mayor riesgo de desarrollar hipoglucemia. Se recomienda practicar una vigilancia adecuada (v�ase m�s adelante Regulaci�n de la concentraci�n sangu�nea de glucosa, Posolog�a). En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (cleareance de creatinina inferior a 30 mL/min.), Avandaryl est� contraindicado. No existen datos sobre el uso de la glimepirida en pacientes sometidos a di�lisis renal (v�anse Posolog�a, Sobredosis, Farmacocin�tica-Poblaciones de Pacientes Especiales). Insuficiencia hep�tica: En aquellos pacientes con insuficiencia hep�tica de grado leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones menores o iguales a 6), no es necesario realizar ajustes en la dosificaci�n de rosiglitazona. Debido a una diferencia en el perfil farmacocin�tico, no se recomienda el uso de rosiglitazona en aquellos pacientes con insuficiencia hep�tica de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh, calificaciones mayores a 6). No hay datos adecuados que respalden el uso de la glimepirida en pacientes con insuficiencia hep�tica. Por tanto, no se recomienda el uso de Avandaryl en pacientes con insuficiencia hep�tica (v�anse Dosis y Administraci�n, Farmacocin�tica-Poblaciones de Pacientes Especiales). Cardiovascular: La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes (v�ase Efectos Colaterales), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Despu�s de iniciar un tratamiento con Avandaryl, y despu�s de aumentar la dosis, se deber� vigilar a los pacientes en cuanto a signos y s�ntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento r�pido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y s�ntomas, se deber� tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los est�ndares actuales de manejo. Adem�s, se deber� contemplar la suspensi�n o la reducci�n posol�gica de Avandaryl. No se recomienda el uso de Avandaryl en pacientes con insuficiencia cardiaca sintom�tica. El inicio de un tratamiento con Avandaryl est� contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III y IV establecida seg�n la NYHA. (V�ase Contraindicaciones). Los pacientes que presenten s�ndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevaci�n del segmento ST, infarto de miocardio con elevaci�n del segmento ST) no han sido estudiados en estudios cl�nicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que presentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con Avandaryl en pacientes que presenten alg�n evento coronario agudo. A�n m�s, se debe contemplar la suspensi�n del tratamiento con Avandaryl durante la fase aguda. Existen indicios inconsistentes en relaci�n con el riesgo de isquemia miocardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un an�lisis retrospectivo, principalmente de estudios cl�nicos integrados (ECI) a corto plazo, demostr� que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isqu�micos mioc�rdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirm� este riesgo en estudios individuales, de mayor duraci�n y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relaci�n causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocardiaca y la administraci�n de rosiglitazona (v�ase Efectos Colaterales, Estudios Cl�nicos - Seguridad cardiovascular). Adem�s, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiab�ticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo mayor para cardiopat�a coronaria y resultados adversos posteriores a un evento isqu�mico mioc�rdico. Por lo tanto, independientemente de la elecci�n del agente antidiab�tico, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible. Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, se han producido notificaciones posteriores a la comercializaci�n de nuevos casos o agravaci�n de edema macular diab�tico preexistente, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron edema perif�rico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron despu�s de suspender la administraci�n del f�rmaco. Los m�dicos que prescriben el medicamento deben estar atentos en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes notifican trastornos en su agudeza visual. Regulaci�n de la concentraci�n sangu�nea de glucosa: En situaciones de estr�s (p.ej.: traumatismo, cirug�a, infecciones), se podr�a producir un deterioro en la regulaci�n de la glucemia, por lo cual es posible que se requiera realizar un cambio temporal en la dosificaci�n del medicamento antidiab�tico, o la transferencia a un tratamiento con insulina, para mantener un buen control metab�lico. Si el paciente presenta factores de riesgo de hipoglucemia, incluyendo insuficiencia renal, bajo peso corporal, desnutrici�n o coadministraci�n de ciertos f�rmacos (v�ase m�s adelante Administraci�n con otros f�rmacos, Posolog�a, Interacciones, Farmacocin�tica), es posible que se requiera ajustar la dosificaci�n de glimepirida, o de la terapia completa, durante dichas situaciones. Esto tambi�n aplica cuando surge la enfermedad durante cualquier etapa del tratamiento, o cuando cambia el estilo de vida del paciente. Salud �sea: En un estudio que dur� de 4 a 6 a�os, en el que se evalu� el control de la glicemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 recientemente diagnosticados, se not� un aumento en la incidencia de fracturas �seas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 pacientes a�os) vs metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 pacientes a�os) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes a�os). Se report� que la mayor�a de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atenci�n en la valoraci�n y mantenimiento de la salud �sea de acuerdo a los est�ndares actuales. Administraci�n con otros f�rmacos: Cuando Avandryl se coadministra con inhibidores o inductores de la CYP2C8 o CYP2C9, es posible que sea necesario vigilar estrechamente el control gluc�mico y ajustar las dosis de los componentes rosiglitazona o glimepirida (v�anse Posolog�a, Interacciones, Farmacocin�tica).
Precauciones: Embarazo y Lactancia: Fertilidad: Como consecuencia de la capacidad de la rosiglitazona para mejorar la sensibilidad a la insulina, el tratamiento con Avandaryl en mujeres premenop�usicas anovulatorias con resistencia a la insulina (p.ej., pacientes con el s�ndrome de poliquistosis ov�rica) podr�a ocasionar un reestablecimiento de la ovulaci�n. Estas pacientes podr�an estar en riesgo de embarazo. Durante estudios cl�nicos, se ha administrado rosiglitazona a mujeres premenop�usicas. Aunque en los estudios precl�nicos se ha observado un desequilibrio hormonal, no se han observado efectos adversos significativos durante el tratamiento con rosiglitazona que puedan asociarse con trastornos en la menstruaci�n. Si ocurre alguna disfunci�n inesperada en la menstruaci�n, se deben evaluar los beneficios de la continuaci�n de la terapia (v�anse Advertencias y Precauciones, Datos Precl�nicos de Seguridad). Embarazo: Embarazo categor�a C: Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No hay datos adecuados que respalden el uso de Avandaryl durante el embarazo en los humanos. Por lo general, se recomienda usar insulina en pacientes embarazadas que padecen diabetes. Avandaryl no debe ser usado durante el embarazo. Lactancia: No hay datos adecuados que respalden el uso de Avandaryl durante la lactancia en los humanos. Se desconoce si Avandaryl se segrega en la leche humana durante la lactancia. Por lo general, se recomienda usar insulina en pacientes lactantes que padecen diabetes. Avandaryl no debe ser usado durante la lactancia. Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria: No se han llevado a cabo estudios para investigar el efecto de Avandaryl sobre la capacidad de conducir u operar maquinaria. Se debe tener presente el riesgo potencial de hipoglucemia al considerar la capacidad del paciente de conducir y utilizar m�quinas.
Interacciones Medicamentosas: No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones de los comprimidos de AVANDARYL. Al administrarse concomitantemente, no se observaron interacciones farmacocin�ticas cl�nicamente significativas entre la rosiglitazona y la glimepirida. Las siguientes declaraciones reflejan la informaci�n disponible sobre los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida. Rosiglitazona: F�rmacos Metabolizados por el Citocromo P450: Los estudios realizados in vitro para evaluar el metabolismo de los f�rmacos, sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P450 principales a concentraciones cl�nicamente pertinentes. Los datos de los estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C8 y, en menor grado, por la CYP2C9. La coadministraci�n de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (p.ej., gemfibrozil) ocasion� un aumento en las concentraciones plasm�ticas de rosiglitazona (v�ase Farmacocin�tica). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se necesite disminuir la dosis de rosiglitazona al coadministrar inhibidores de la CYP2C9. La coadministraci�n de rosiglitazona con alg�n inductor de la CYP2C8 (p.ej., rifampicina) ocasion� una disminuci�n en las concentraciones plasm�ticas de rosiglitazona (v�ase Farmacocin�tica). Por tanto, se debe considerar una estrecha vigilancia del control gluc�mico, as� como la realizaci�n de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando al coadministrar inductores de la CYP2C8. Se ha demostrado que la rosiglitazona (4 mg dos veces al d�a) carece de efectos cl�nicamente pertinentes sobre la farmacocin�tica de la nifedipina y de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan principalmente por la CYP3A4. La coadministraci�n de dosis terap�uticas de rosiglitazona no tuvo efectos cl�nicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocin�tica de estado estacionario de otros agentes antidiab�ticos orales, incluyendo metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa. Digoxina: la dosificaci�n oral repetida de rosiglitazona (8 mg una vez al d�a) durante 14 d�as no alter� la farmacocin�tica de estado estacionario de la digoxina (0.375 mg una vez al d�a) en voluntarios sanos. Warfarina: la dosificaci�n repetida de rosiglitazona no tuvo efectos cl�nicamente pertinentes en la farmacocin�tica de estado estacionario de los enanti�meros de warfarina. Etanol: la administraci�n �nica de una cantidad moderada de alcohol no aument� el riesgo de hipoglucemia aguda en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona. Ranitidina: el tratamiento previo con ranitidina (150 mg 2 veces al d�a por 4 d�as) no alter� la farmacocin�tica de las dosis �nicas de rosiglitazona, ya sea orales o intravenosas, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorci�n de rosiglitazona administrada v�a oral no se ve alterada en presencia de trastornos acompa�ados con aumentos del pH gastrointestinal. Glimepirida: La glimepirida se metaboliza a trav�s de la CYP2C9. Esto debe tomarse en cuenta al coadministrar glimepirida con inductores o inhibidores de la CYP2C9. La coadministraci�n de glimepirida con inhibidores de la CYP2C9 (p.ej., fluconazol) ocasion� un aumento en las concentraciones plasm�ticas de glimepirida (v�ase Farmacocin�tica). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis (p.ej., hipoglucemia), es posible que se necesite disminuir la dosis de glimepirida al coadministrar inhibidores de la CYP2C9. Cuando se coadministren medicamentos no antidiab�ticos con glimepirida, se debe considerar su potencial de ocasionar hipoglucemia o hiperglucemia.
Sobredosificaci�n: No se dispone de datos concernientes a una sobredosificaci�n con Avandaryl. En estudios cl�nicos realizados en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona a dosis orales �nicas de hasta 20 mg, las cuales fueron bien toleradas. S�ntomas y Signos: Una sobredosificaci�n de sulfonilureas, incluyendo a la glimepirida, es capaz de ocasionar hipoglucemia severa potencialmente mortal. Tratamiento: En caso de sobredosificaci�n, se recomienda iniciar un tratamiento de soporte adecuado, seg�n el estado cl�nico del paciente. Tanto la rosiglitazona como la glimepirida poseen un gran nivel de fijaci�n a prote�nas plasm�ticas, por lo que no se espera que se depuren mediante hemodi�lisis.
Incompatibilidades: Ninguna conocida.
Conservaci�n: Almacenar en un lugar seco a una temperatura menor de 30�C.
Observaciones: Vida de Anaquel: La fecha de caducidad se indica en el empaque.
Presentaciones: Blister de PVC/PVdC protegida por una hoja de aluminio. Envase conteniendo 28 comprimidos.